2NN & CHARM vervolgonderzoek op lange termijn

De 2NN-studie is voltooid, de eerste grote gerandomiseerde studie die de werkzaamheid en veiligheid vergelijkt van ART met twee nucleoside-analoge reverse transcriptaseremmers (nRTI: d4T+3TC) en NVP-od, NVP-bd, EFV of de combinatie van NVP+ EFV bij de behandeling van chronisch met HIV-1 geïnfecteerde ART-naïeve patiënten. Gegevens uit deze gerandomiseerde studie laten geen significante verschillen zien in respons op behandeling en virologische en immunologische werkzaamheid in de afzonderlijke NNRTI-armen NVP-od, NVP-bd en EFV. Dit staat in contrast met eerdere cohortstudies, die een relatief risico op virologisch falen of falen van de behandeling van meer dan twee lieten zien voor degenen die met NVP begonnen in vergelijking met degenen die met EFV begonnen.

Ondanks de resultaten van de 2NN-studie blijft het de vraag of de vergelijkbaarheid van NVP en EFV behouden blijft over een langere follow-upperiode. Daarom is deze studie opgezet om de duurzaamheid van de werkzaamheid van de regimes die in de 2NN-studie werden gebruikt, te beoordelen.

In de initiële CHARM-studie werd het effect van toevoeging van nevirapine en/of hydrea aan een drievoudig NRTI-regime (trizivir, d.w.z. abacavir, lamivudine en zidovudine) in termen van werkzaamheid en verdraagbaarheid onderzocht bij antiretroviraal-naïeve patiënten. Het primaire eindpunt was falen van de behandeling en de follow-up was 72 weken. In totaal werden 229 patiënten geïncludeerd. Het gebruik van hydrea werd voortijdig stopgezet omdat het toevoegen van hydrea aanzienlijk bijdroeg aan het falen van de behandeling door de versterking van de toxiciteit die met het gebruik ervan gepaard ging. Proefpersonen in de nevirapinegroep bereikten sneller een plasma hiv-1 RNA-spiegel < 50 kopieën/ml (log rank test p = 0,011). Bovendien bereikte in een analyse zoals behandeld slechts 16,2% van de proefpersonen die nevirapine toevoegden versus 39,5% die geen nevirapine toevoegden het primaire eindpunt (p=0,027). Deze resultaten lijken op de bevindingen in het ACTG A5059-onderzoek. De trizivir-arm van deze ACTG-studie werd stopgezet, omdat antiretroviraal-naïeve proefpersonen die gerandomiseerd waren om trizivir te krijgen eerder en vaker virologisch falen vertoonden dan proefpersonen die gerandomiseerd waren om een ​​van de twee andere behandelingsregimes te krijgen die in die studie werden geëvalueerd. De twee andere behandelingsregimes waren:

1. een combinatie van zidovudine plus lamivudine plus efavirenz en
2. trizivir plus efavirenz.

Het is wenselijk om uitgebreide follow-upgegevens te verkrijgen van proefpersonen die deelnamen aan de CHARM-studie om te zien of het gunstige effect van toevoeging van nevirapine aan trizivir aanhoudt of zelfs toeneemt na 72 weken behandeling.

Naast deze hoofddoelstelling heeft een ander belangrijk punt betrekking op het bekende verband tussen het gebruik van nevirapine en het optreden van bepaalde ongewenste effecten, waaronder de ontwikkeling van huiduitslag, klinische hepatitis en een overgevoeligheidssyndroom dat zich meestal uit met huiduitslag, verhoogd alanineaminotransferase en/of of aspartaataminotransferase, eosinofilie en tal van andere constitutionele symptomen. De mogelijkheid dat een metaboliet van nevirapine verantwoordelijk zou kunnen zijn voor de ene of de andere van deze voorvallen is beoordeeld, maar kon niet worden bevestigd. De gegevens zijn twijfelachtig over de vraag of nevirapinespiegels zelf verband houden met deze gebeurtenissen, waarschijnlijk vanwege "ruis" in de retrospectieve analyses die werden gebruikt. Diermodellen zouden echter suggereren dat supratherapeutische nevirapinespiegels geassocieerd zijn met deze gebeurtenissen. Het lijkt redelijk om aan te nemen dat er een subpopulatie van mensen is die risico lopen op al deze gebeurtenissen (vooral overgevoeligheid) op basis van hun genetische samenstelling, aangezien bekend is dat veel patiënten gemakkelijk significant verhoogde niveaus van nevirapine verdragen, terwijl anderen krijg deze bijwerkingen met relatief normale niveaus.

Om de veilige toediening van nevirapine aan patiënten te vergemakkelijken, heeft deze studie ook tot doel een gen of genen te identificeren die nauw verband houden met deze gebeurtenissen, en op basis daarvan een fenotype geassocieerd met dat genotype met een verhoogd risico.