Immunogenetica van viscerale leishmaniasis

Viscerale leishmaniasis is een potentieel dodelijke ziekte die in Zuid-Amerika wordt veroorzaakt door de eencellige Leishmania chagasi. In buurten met hoge blootstellingspercentages varieert de uitkomst van menselijke infectie met L. chagasi van asymptomatisch tot een gedissemineerde verspillende ziekte die viscerale leishmaniasis (VL) wordt genoemd. Verschillende onderzoeken documenteren familiale clustering van VL in risicopopulaties. Segregatieanalyses geven de voorkeur aan een genetisch boven een omgevingsmodel voor vatbaarheid voor L. chagasi- infectie. Een peri-urbane uitbraak van VL in de buurt van de Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN) in Natal, in het noordoosten van Brazilië, heeft ons in staat gesteld om endemische buurten te identificeren met een voortdurende overdracht van L. chagasi-infectie. Natal is ideaal voor dit onderzoek omdat endemische buurten goed bereikbaar zijn, mensen gemotiveerd zijn om mee te werken aan maatregelen ter bestrijding van VL en andere vormen van leishmaniasis in de regio niet worden overgedragen. Dr. Jeronimo van de UFRN en Dr. Mary Wilson van de Universiteit van Iowa hebben klinische gegevens en DNA verzameld van 400 VL-families die in deze endemische buurten wonen. We hebben een ongekend cohort gecreëerd waarmee we vier verschillende fenotypische reacties kunnen identificeren na blootstelling aan L. chagasi. We hebben familiale clustering van L. chagasi-infectie gedocumenteerd, en de resultaten van zowel correlatie- als segregatieanalyses komen overeen met de hypothese dat genetische factoren gedeeltelijk predisponeren voor de diverse klinische uitkomsten na infectie. Polymorfisme in de TNF-locus wordt geassocieerd met het ontwikkelen van symptomatische in plaats van asymptomatische ziekte na infectie. We hebben onlangs een genoombrede scan van de kwantitatieve immuunrespons (DTH) voltooid en potentiële koppelingsgebieden op chromosoom 2, 13, 15 en 19 geïdentificeerd. We hebben ook een kleine koppelingspiek op chromosoom 9 voor VL geïdentificeerd. In onze lopende studie zullen we vervolgens deze regio's nauwkeurig in kaart brengen met behulp van dichte SNP's om genen te identificeren die de vatbaarheid voor L. chagasi-infectie kunnen bepalen. Daarnaast zullen we ook kandidaatgenen analyseren op associatie/koppeling met gevoeligheid voor of bescherming tegen de ziekte van L. chagasi. We hebben onlangs een associatie geïdentificeerd op chromosoom 5 met de DTH-immuunrespons tussen twee koppelingsonevenwichtsblokken die meerdere immuungerelateerde genen overspannen.