Gelokaliseerde hoog-risico weke delen sarcomen van de extremiteiten en rompwand bij volwassenen: een integrerende aanpak bestaande uit standaard versus histotype-aangepaste neoadjuvante chemotherapie

Dit is een gerandomiseerde fase III klinische studie in de setting van gelokaliseerde hoog-risico weke delen sarcomen (STS). Deze studie zal een standaard neoadjuvante chemotherapie met epirubicine plus ifosfamide vergelijken met een histologiegestuurde chemotherapie, d.w.z. een chemotherapie die is afgestemd op de specifieke histologie binnen de familie van volwassen STS. Chemotherapie zal gedurende 3 cycli worden toegediend. Er zullen vijf histologische groepen zijn (die 80% van STS vertegenwoordigen), als volgt: leiomyosarcoom, myxoïde liposarcoom met hypercellulariteit (ronde cel MLPS), synoviaal sarcoom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor (MPNST) en ongedifferentieerd pleomorf sarcoom. De histologiegestuurde chemotherapie voor deze groepen zal respectievelijk gemcitabine plus dacarbazine, trabectedine, hoge dosis ifosfamide, ifosfamide plus etoposide, gemcitabine plus docetaxel zijn. Andere histologische groepen zullen ook worden opgenomen en geregistreerd, maar alleen behandeld met standaardchemotherapie. Patiënten die al een definitieve operatie hebben ondergaan, zullen postoperatief worden behandeld en patiënten die een re-excisie nodig hebben na een ontoereikende operatie zullen worden behandeld als patiënten in de twee groepen, maar zullen natuurlijk niet kunnen worden beoordeeld op respons. Er zal een gecentraliseerde pathologische beoordeling worden uitgevoerd. De radiologische respons zal worden geëvalueerd volgens de RECIST- en de Choi-criteria. Pathologische respons zal ook worden geregistreerd.

Het eindpunt is de ziektevrije overleving (DFS) en, in de tweede plaats, de algehele overleving (OS) van patiënten die standaardchemotherapie krijgen versus degenen die chemotherapie op maat van het histotype krijgen. Bijkomende doelen zullen zijn om de waarschijnlijkheid van respons van standaard chemotherapie versus histotype-op maat gemaakte chemotherapie te vergelijken en om de radiologische en pathologische respons te bepalen met standaard chemotherapie versus op maat gemaakte chemotherapie in elke verschillende histologische groep. Een ander doel zal zijn om de respons (zowel radiologisch als pathologisch) op preoperatieve chemotherapie te valideren als een surrogaateindpunt voor DFS en OS.

Driehonderd patiënten zullen gerandomiseerd worden over een periode van 3 jaar, uit een pool van 400-450 geregistreerde patiënten.

Er zal translationeel onderzoek worden gedaan. Onderzoeksgebieden omvatten identificatie en validatie van de potentiële voorspellende markers voor elke histologische subgroep.

De studie is opgezet om de statistische hypothese te verifiëren dat een histotype-aangepaste benadering in het algemeen gepaard gaat met een vermindering van 30% van het risico op terugval. In elke afzonderlijke histologische groep kan het effect van chemotherapie op maat van het histotype echter verschillen in vergelijking met standaardchemotherapie. Om deze zwakte aan te pakken is een orthogonaal onderzoek naar de respons op chemotherapie als surrogaat van DFS en OS in het onderzoek geïntroduceerd. Deze studie is bedoeld om de respons (radiologisch en pathologisch) op preoperatieve chemotherapie uitgebreid te onderzoeken en te valideren als een surrogaateindpunt door aan te tonen dat het correleert met ziektevrije overleving en algehele overleving.