Patiënten met ernstige LH-onderdrukking na toediening van een GnRH-antagonist (OPTOMALH)

Het ideale stimulatieprotocol voor ovariële stimulatie staat voortdurend ter discussie, omdat we meer farmacologische controle krijgen over het hormonale milieu van de patiënt. Concreet concentreert het debat zich rond de ideale LH-waarden. Het concept van een "linkerraam" werd voorgesteld.

De noodzaak van een LH-drempel is duidelijk aangetoond bij patiënten met hypogonadotroop hypogonadisme, maar ook bij fietsende patiënten die hoge doses GnRH-antagonisten krijgen. De dosisbepalingsstudie van Ganirelix toonde zeer lage implantatiepercentages aan in de groepen met hoge doses (1 mg, 2 mg).

De stimulatiedynamiek bij deze patiënten was opmerkelijk vanwege de zeer lage E2- en LH-niveaus op de dag van hCG. In feite wordt een functionele toestand van hypogonadotroop hypogonadisme bereikt, wat de slechte klinische resultaten verklaart (1,5% implantatiepercentage onder 2 mg Ganirelix). Hetzelfde protocol werd herhaald met toevoeging van Luveris, wat resulteerde in uitstekende zwangerschapspercentages.

De aanbevolen dagelijkse dosis GnRH-antagonist is 0,25 mg, wat gemiddeld bescherming biedt tegen voortijdige LH-piek, met matige onderdrukking van LH. Daarom hebben de meeste patiënten geen extra LH nodig nadat de antagonist is gestart.

Er is echter een subgroep van patiënten die hyperreageren op de antagonist (in een dosis van 0,25 mg) met een sterke afname van LH. Dit verklaart tegenstrijdige bevindingen in de beschikbare studies. De basisaanname op de achtergrond van dit voorstel is dat er een breed scala aan hypofysereacties op de GnRH-antagonist bestaat. De meeste vrouwen gehoorzamen aan een klokvormige curve en reageren gemiddeld, maar sommige hypo-reageren kan voortijdig ovuleren en andere hyperreageren. In de laatste gevallen zal de hypofyse-respons zich gedragen alsof deze is blootgesteld aan een hogere dosis.

Hoe een blootstelling aan een vermoedelijk hogere dosis te identificeren?

Hieronder is een figuur uit het originele papier. Bij nadere beschouwing blijkt dat de onmiddellijke respons op alle doses Ganirelix vergelijkbaar is in termen van LH-daling, maar het grote verschil ligt in het herstel van de hypofyse 24 uur na de dosis Ganirelix.

Terwijl kleine doses een snel herstel mogelijk maken tot bijna de LH-waarden van voor de behandeling, resulteren hoge doses in een onvolledig herstel. Daarom is het redelijk om te speculeren dat de hoge respons op een dosis van 0,25 mg zal leiden tot een langzaam of onvolledig herstel van de LH-spiegels 24 uur na de initiële dosis.

Geschat wordt dat ongeveer 15% van de patiënten antagonistische hyper-responders zijn. Pogingen om het patiëntenprotocol te individualiseren moeten zich richten op deze groep als kandidaten voor gesupplementeerd LH. Deze schatting komt overeen met onderzoeksresultaten: Huirne et al Human Reproduction 2005, 20: 359.