Fase IIb studie van umeclidinium (UMEC) bromide versus placebo bij proefpersonen met astma

Inclusiecriteria:

• 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Onderwerpen met een diagnose van astma zoals gedefinieerd door de National Institutes of Health ten minste 6 maanden voorafgaand aan Bezoek 0.
• Astmabeheersingsvragenlijst (ACQ)-6 totale score van >0,75 bij bezoek 1.
• Proefpersonen komen in aanmerking als ze dagelijkse inhalatiecorticosteroïden (ICS)-therapie >=100 milligram per dag (mg/dag) fluticasonpropionaat (FP) of equivalent met of zonder langwerkende bèta-2-agonisten (LABA) of langwerkende Muscarine-antagonist (LAMA) gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan bezoek 0 en er zijn geen veranderingen in onderhoudsmedicatie voor astma opgetreden tijdens de 4 weken onmiddellijk voorafgaand aan bezoek 0. Het doseringsschema (een- of tweemaal daags om gelijk te zijn aan de totale dagelijkse dosis) moet worden beperkt tot de huidige lokale productlabels.
• Een beste pre-bronchusverwijdende ochtend FEV1 <=85% van de voorspelde normale waarde. Voorspelde waarden zullen gebaseerd zijn op het Global Lung Function Initiative van de European Respiratory Society (ERS). Een beste post-bronchusverwijder FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) >=0,7 bij bezoek 1.
• Luchtwegreversibiliteit wordt gedefinieerd als >=12% en >=200 ml toename van FEV1 tussen 20 en 60 minuten na 4 inhalaties van albuterol/salbutamol-aerosol bij bezoek 1. Opmerking: als de proefpersoon niet voldoet aan de bovenstaande reversibiliteitscriteria bij bezoek 1, dan de reversibiliteitsbeoordeling kan één keer worden herhaald binnen 7 dagen na bezoek 1 als aan een van de criteria wordt voldaan: de >=9% toename in FEV1 tussen 20 en 60 minuten na 4 inhalaties van albuterol/salbutamol-aerosol bij bezoek 1; Gedocumenteerd bewijs van een reversibiliteitsbeoordeling binnen 1 jaar voorafgaand aan bezoek 1, waaruit een post-bronchusverwijdende toename in FEV1 van >=12% en >=200 milliliter (ml) bleek. Als de proefpersoon met succes luchtwegreversibiliteit (gedefinieerd als >=12% en >=200 ml verhoging van FEV1 tussen 20 en 60 minuten na 4 inhalaties van albuterol/salbutamol-aerosol) bij de tweede poging kan aantonen, op voorwaarde dat aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan Bezoek 1 is gehaald, de proefpersoon mag de inloopperiode van 2 weken ingaan.
• Alle proefpersonen moeten in staat zijn om hun huidige kortwerkende bèta-2-agonisten (SABA)-inhalator te vervangen door albuterol/salbutamol-aerosol-inhalator bij bezoek 1, indien nodig voor de duur van het onderzoek. Proefpersonen moeten in staat worden geacht albuterol/salbutamol gedurende ten minste 6 uur voorafgaand aan studiebezoeken achterwege te laten.
• Zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen tijdens de behandelperiode te volgen en gedurende ten minste 5 dagen na de laatste dosis studiebehandeling.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, waaronder het vermogen om te voldoen aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier en in dit protocol. Onderwerpen moeten kunnen lezen, begrijpen en schrijven op een niveau dat voldoende is om studiegerelateerde materialen te voltooien.

Inclusiecriteria (voor randomisatie)

• ACQ-6 totaalscore van >0,75 bij bezoek 2.
• Spirometrie: Een beste pre-bronchodilatator ochtend FEV1 <=85% van de voorspelde normale waarde bij bezoek 2. Voorspelde waarden zullen gebaseerd zijn op het ERS Global Lung Function Initiative.
• Alanine-aminotransferase (ALAT) <= 2 x bovengrens van normaal (ULN). Alkalische fosfatase <=1,5 x ULN. Bilirubine <=1,5 x ULN (geïsoleerd bilirubine >1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Naleving van de voltooiing van de rapportage van het dagelijkse elektronische dagboek (eDiary), gedefinieerd als voltooiing van alle vragen/beoordelingen op >=4 van de laatste 7 dagen tijdens de inloopperiode.

Uitsluitingscriteria:

• X-thorax gedocumenteerde longontsteking in de 12 weken voorafgaand aan bezoek 1.
• Elke ernstige astma-exacerbatie, gedefinieerd als verergering van astma waarvoor het gebruik van systemische corticosteroïden (oraal, parenteraal of depot) binnen 12 weken na bezoek 1 nodig is, of een ziekenhuisopname of bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp vanwege astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren binnen 12 weken na bezoek 1.
• Huidig ​​​​bewijs van longontsteking, pneumothorax, atelectase, pulmonale fibrotische ziekte, bronchopulmonale dysplasie, chronische bronchitis, emfyseem, chronische obstructieve longziekte, longkanker of andere ademhalingsafwijkingen anders dan astma.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Immuunonderdrukking (bijv. humaan immunodeficiëntievirus [hiv], lupus) of andere risicofactoren voor longontsteking (bijv. neurologische aandoeningen die de controle over de bovenste luchtwegen beïnvloeden, zoals de ziekte van Parkinson, myasthenia gravis). Proefpersonen met een potentieel hoog risico (bijv. zeer lage Body Mass Index [BMI], ernstig ondervoed of zeer lage FEV1) worden alleen opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker
• Proefpersonen met historisch of actueel bewijs van klinisch significante cardiovasculaire, neurologische, psychiatrische, nier-, lever-, immunologische, gastro-intestinale, urogenitale, zenuwstelsel-, musculoskeletale, huid-, sensorische, endocriene (inclusief ongecontroleerde diabetes of schildklieraandoeningen) of hematologische afwijkingen die ongecontroleerd zijn. Significant wordt gedefinieerd als elke ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen door deelname, of die de werkzaamheid of veiligheidsanalyse zou beïnvloeden als de ziekte/aandoening verergerde tijdens het onderzoek.
• Instabiele leverziekte zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht, cirrose, bekende galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen). Opmerking: Chronische stabiele hepatitis B en C is acceptabel als de proefpersoon verder voldoet aan de toelatingscriteria.
• Bewijs van een klinisch significante afwijking in het 12-afleidingen ECG uitgevoerd tijdens screening of inloop. De hoofdonderzoeker bepaalt de klinische significantie van elke abnormale ECG-bevinding in relatie tot de medische geschiedenis van de proefpersoon en sluit proefpersonen uit die een onnodig risico zouden lopen door deel te nemen aan het onderzoek. Een abnormale en klinisch significante bevinding wordt gedefinieerd als een tracering met 12 afleidingen die wordt geïnterpreteerd als, maar niet beperkt tot, een van de volgende: Boezemfibrilleren (AF) met snelle ventriculaire frequentie >120 slagen per minuut (BPM); Aanhoudende of niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (VT); Tweedegraads hartblok Mobitz type II en derdegraads hartblok (tenzij een pacemaker of defibrillator was geplaatst); QT-interval gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) >=500 milliseconde (msec) bij proefpersonen met QRS <120 msec en QTcF >=530 msec bij proefpersonen met QRS >=120 msec.
• Proefpersonen met een van de volgende symptomen bij screening (bezoek 1) zouden worden uitgesloten: myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden; Onstabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen die in de laatste 3 maanden een interventie vereisen; New York Heart Association (NYHA) Klasse IV Hartfalen.
• Proefpersonen met een medische aandoening zoals nauwekamerhoekglaucoom, urineretentie, prostaathypertrofie of blaashalsobstructie mogen alleen worden opgenomen als naar de mening van de onderzoeker het voordeel opweegt tegen het risico en de aandoening geen contra-indicatie vormt voor deelname aan het onderzoek.
• Proefpersonen met carcinoom dat gedurende ten minste 5 jaar niet in volledige remissie is geweest. Proefpersonen die carcinoom in situ van de cervix, plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom van de huid hebben gehad, zouden niet worden uitgesloten op basis van de wachttijd van 5 jaar als de proefpersoon door behandeling als genezen wordt beschouwd.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, intellectuele achterstand, slechte motivatie of andere aandoeningen die de geldigheid van geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek beperken.
• Proefpersonen die om medische redenen niet in staat zijn om hun albuterol/salbutamol in te houden gedurende de periode van 6 uur voorafgaand aan spirometrietesten bij elk studiebezoek.
• Huidige roker of een rookgeschiedenis van >=10 pakjaren (bijv. 20 sigaretten/dag gedurende 10 jaar). Een proefpersoon mag in de afgelopen 12 maanden geen inhalatietabaksproducten hebben gebruikt (d.w.z. sigaretten, e-sigaretten/vapen, sigaren of pijptabak).
• Proefpersonen met een bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar. Dit geldt ook voor marihuana, dat wordt beschouwd als een misbruikte drug.
• Een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een corticosteroïde, anticholinergicum/muscarinereceptorantagonist, bèta-2-agonist, lactose/melkeiwit of magnesiumstearaat.
• Proefpersonen die het risico lopen de studieprocedures niet na te leven of niet kunnen naleven. Elke ziekte, handicap of geografische locatie die de naleving van geplande bezoeken zou beperken.
• Onderzoekers, subonderzoekers, studiecoördinatoren, medewerkers van een deelnemende onderzoeker of onderzoekslocatie, of naaste familieleden van voornoemde die betrokken zijn bij dit onderzoek.
• Naar de mening van de Onderzoeker, elke proefpersoon die niet in staat is om studiegerelateerd materiaal te lezen en/of te voltooien.

Uitsluitingscriteria (voor randomisatie)

• Het optreden van een in cultuur gedocumenteerde of vermoede bacteriële of virale infectie van de bovenste of onderste luchtwegen, sinus of middenoor tijdens de inloopperiode die leidde tot een verandering in de behandeling van astma of, naar de mening van de onderzoeker, naar verwachting zal de astmastatus van de proefpersoon of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen beïnvloeden.
• Bewijs van een matige astma-exacerbatie die leidt tot een verandering in therapie of ernstige exacerbatie tijdens de screening of de inloopperiode, gedefinieerd als verslechtering van astma waarvoor het gebruik van systemische corticosteroïden (tabletten, suspensie of injectie) of een ziekenhuisopname of bezoek aan de afdeling spoedeisende hulp vanwege astma waarvoor systemische corticosteroïden nodig waren.
• Veranderingen in astmamedicatie (met uitzondering van veranderingen na bezoek 0 of inloopmedicatie en albuterol/salbutamol-inhalatie-aerosol verstrekt bij bezoek 1).
• Bewijs van klinisch significante abnormale laboratoriumtesten tijdens screening of inloop, die bij herhaalde analyse nog steeds abnormaal zijn en waarvan wordt aangenomen dat ze niet het gevolg zijn van aanwezige ziekte(n). Elke onderzoeker zal zijn/haar eigen discretie gebruiken bij het bepalen van de klinische significantie van de afwijking.