Werkzaamheid en veiligheid van Pegzilarginase bij patiënten met arginase 1-deficiëntie

Inclusiecriteria:

Proefpersonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. De proefpersoon en/of ouder/voogd geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol

2. Een actuele diagnose van ARG1 D zoals gedocumenteerd in medische dossiers, die 1 van de volgende moet bevatten: verhoogde plasma-argininespiegels, een mutatieanalyse die resulteert in een pathogene variant, of verminderde RBC-arginase-activiteit. Voor deelname aan dit onderzoek moeten proefpersonen ook voldoen aan de volgende criteria voor plasma-arginine:

   1. Het gemiddelde van alle gemeten waarden van plasma-arginine tijdens de screeningperiode voorafgaand aan het randomisatiebezoek (Bezoek 1, Onderzoeksdag 1) is ≥ 250 µmol/L
   2. Als een proefpersoon opnieuw wordt gescreend, zijn de enige waarden die in aanmerking komen voor geschiktheidsbeoordeling die in de huidige screeningperiode
3. Proefpersonen moeten ≥ 2 jaar oud zijn op de datum van geïnformeerde toestemming/instemming
4. De proefpersoon moet beoordeeld kunnen worden op klinisch relevante verandering binnen de proefpersoon (klinische respons) op ten minste één component van één beoordeling die is opgenomen in de belangrijkste secundaire/andere secundaire eindpunten. Om als beoordeelbaar te worden beschouwd, moet de proefpersoon in staat zijn om de beoordeling af te ronden en moet hij een uitgangstekort hebben in ten minste één onderdeel zoals gedefinieerd in het protocol
5. Gedocumenteerde bevestiging hebben gekregen van de onderzoeker en/of diëtist dat de proefpersoon zijn dieet kan volhouden in overeenstemming met de voedingsinformatie die in het protocol wordt gepresenteerd, dwz dat hij het huidige niveau van eiwitconsumptie kan handhaven, inclusief natuurlijke eiwitten en EAA-suppletie
6. Proefpersonen die ammoniakverwijderingstherapie, anti-epileptica en/of medicijnen tegen spasticiteit (bijv. Baclofen) krijgen, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan randomisatie een stabiele dosis van de medicatie krijgen en bereid zijn om tijdens de randomisatie op een stabiele dosis te blijven. dubbelblind gedeelte en geblindeerde vervolggedeelten van het onderzoek
7. Vrouwelijke en mannelijke onderwerpen kunnen deelnemen. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen, en een negatieve urinezwangerschapstest op de dag van de eerste dosis, voorafgaand aan de eerste dosis. Als de proefpersoon (man of vrouw) seksuele activiteiten ontplooit die tot zwangerschap kunnen leiden, moet deze chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak of een hoog FSH-gehalte in het postmenopauzale bereik bij vrouwen die geen hormoon gebruiken). anticonceptie of hormonale substitutietherapie), of moet ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); of onthouding (afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met de studiebehandeling).

Uitsluitingscriteria:

1. Hyperammoniëmische episode (gedefinieerd als een gebeurtenis waarbij een proefpersoon een ammoniakgehalte van ≥ 100 µM heeft met één of meer symptomen die verband houden met hyperammoniëmie waarvoor ziekenhuisopname of spoedeisende hulp nodig is) binnen de 6 weken voordat de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend
2. Actieve infectie die anti-infectieuze therapie vereist binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis
3. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C
4. Extreem mobiliteitstekort, gedefinieerd als het onvermogen om beoordeeld te worden op de GFAQ of een score van 1 op de GFAQ
5. Andere medische aandoeningen of comorbiditeiten die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de studie of de interpretatie van de gegevens zouden verstoren (bijv. ernstige verstandelijke beperking die de vereiste studiebeoordelingen onmogelijk maakt)
6. Heeft deelgenomen aan een eerdere interventionele studie met pegzilarginase
7. Heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor polyethyleenglycol (PEG) waardoor de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico loopt op bijwerkingen
8. Proefpersoon wordt behandeld met botulinumtoxine-bevattende regimes of is van plan dergelijke regimes te starten tijdens de dubbelblinde of geblindeerde follow-upgedeelten van het onderzoek of kreeg een chirurgische of botulinumtoxine-behandeling voor spasticiteitgerelateerde complicaties binnen de 16 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling in deze studie
9. Neemt momenteel deel aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek of heeft een onderzoeksmiddel gekregen binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling in dit onderzoek
10. Eerdere lever- of hematopoëtische transplantatieprocedure.