Opheldering van het hoge risico op hart- en vaatziekten bij Zuid-Aziaten (CAMI)

Grondgedachte:

De wereldwijd toenemende incidentie van diabetes mellitus type 2 (T2DM) en hart- en vaatziekten (HVZ) heeft aanzienlijke gevolgen voor de gezondheid en de economie. Interessant is dat de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van HVZ hoger is bij Nederlandse Zuid-Aziaten (hierna: Zuid-Aziaten genoemd) dan bij Nederlandse Europids. Van verschillende factoren wordt vermoed dat ze bijdragen aan dit hoge risico op hart- en vaatziekten bij Zuid-Aziaten, waaronder een hogere prevalentie van centrale obesitas, insulineresistentie en dyslipidemie, evenals leefstijlfactoren zoals minder lichaamsbeweging en consumptie van een dieet met veel ultraverwerkte voedingsmiddelen. De hogere gevoeligheid voor het ontwikkelen van centrale obesitas en insulineresistentie bij de Zuid-Aziatische bevolking zou passen bij een verhoogde gevoeligheid van de glucocorticoïdreceptor (GR) in vergelijking met Europids, resulterend in een verhoogde activiteit van het glucocorticoïdsysteem. Bovendien zijn dyslipidemie en ontsteking centrale risicofactoren voor de ontwikkeling van atherosclerose, de belangrijkste oorzaak van HVZ. Niveaus van C-reactief proteïne (CRP), een niet-specifieke marker voor laaggradige ontsteking in het lichaam, bleken al vlak na de geboorte hoger te zijn bij Zuid-Aziaten in vergelijking met Nederlandse Europids. Het feit dat CRP-niveaus al hoger zijn bij Zuid-Aziatische pasgeborenen suggereert dat genetische gevoeligheid ten grondslag kan liggen aan het pro-inflammatoire fenotype van Zuid-Aziaten. Over de regulatie van het immuunsysteem van Zuid-Aziaten is tot nu toe weinig bekend. Bovendien is het fenotype van monocyten, de immuunsubgroep die een centrale rol speelt bij de ontwikkeling van atherosclerose, tot nu toe ook niet bestudeerd in Zuid-Aziaten. Bovendien is de onderliggende oorzaak voor het meer pro-inflammatoire fenotype momenteel onbekend bij Zuid-Aziaten. Aangezien deze gevoeligheid hun hoge CVD-risico verder verergert, is het belangrijk om verder ontdekt te worden. Incretinehormonen (glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijk insulineotroop polypeptide (GIP)), uitgescheiden door darmcellen na een maaltijd, hebben directe ontstekingsremmende effecten en het incretinesysteem is niet in detail bestudeerd in Zuid-Aziaten vergeleken met Europids. Gezien hun hoge cardiovasculaire risico, wordt aangenomen dat Nederlandse Zuid-Aziaten een relatief pro-inflammatoir uitgebalanceerd immuunsysteem hebben met meer pro-inflammatoire monocyten in vergelijking met Nederlandse Europids en een lagere afgifte van ontstekingsremmende incretinehormonen na een maaltijd, wat verder bijdraagt ​​aan hun pro-inflammatoir fenotype. Bovendien veronderstellen we een verhoogde GR-gevoeligheid bij Nederlandse Zuid-Aziaten in vergelijking met Nederlandse Europids, wat bijdraagt ​​​​aan hun ongunstige metabole fenotype.

Doelstellingen:

Primaire doelen

1. Om de samenstelling van immuuncellen te vergelijken tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI- en leeftijd-gematchte Nederlandse Europids
2. Om het fenotype van monocyten te vergelijken tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI en leeftijdsafhankelijke Nederlandse Europids
3. Functionele en metabole kenmerken van monocyten vergelijken tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI- en leeftijdsafhankelijke Nederlandse Europids Secundaire doelstellingen
4. Om GR-gevoeligheid te vergelijken tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI- en leeftijd-gematchte Nederlandse Europids
5. Om de afgifte van incretines (GLP-1 en GIP) te vergelijken tijdens een gemengde maaltijdtolerantietest (MMTT) tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI- en leeftijdsafhankelijke Nederlandse Europids
6. Om markers van glucosemetabolisme (glucose, insuline) tijdens een MMTT te vergelijken tussen magere adolescente Nederlandse Zuid-Aziatische en BMI- en leeftijd-gematchte Nederlandse Europids
7. Om markers van het vetmetabolisme te vergelijken (bijv. vrije vetzuren (FFA), triglyceriden (TG), high-density-lipoproteïne (HDL), totaal cholesterol) tijdens een MMTT tussen magere Nederlandse Zuid-Aziatische adolescenten en BMI- en leeftijdsgematchte Nederlandse Europids

Studie opzet:

Deze studie is een cross-sectionele studie uitgevoerd in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Het onderzoek omvat één screeningsgesprek en een halve studiedag van ongeveer 4,5 uur per deelnemer.

Studiepopulatie:

Het onderzoek wordt uitgevoerd bij Nederlandse Zuid-Aziatische mannen (n=12) en Nederlandse Zuid-Aziatische vrouwen (n=12) met een body mass index (BMI) tussen 18 en 23 kg/m2 en in de leeftijd van 18-30 jaar en een BMI- en qua leeftijd overeenkomende Nederlandse Europese mannen (n=12) en vrouwen (n=12); In totaal 48 deelnemers.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten:

Verschillen tussen Nederlandse Zuid-Aziaten en Nederlandse Europids met betrekking tot:

• Immuuncelsamenstelling (flowcytometrie)
• Monocyt fenotype, inclusief activeringsmarkers en receptoren (flowcytometrie)
• Functionele en metabole kenmerken van monocyten (in vitro stimulatie met lipopolysaccharide (LPS), GLP-1 en GIP en Seahorse metingen om substraatgebruik van monocyten te beoordelen)
• Afgifte van incretinehormonen (GLP-1 en GIP) na een MMTT
• GR-gevoeligheid (bioassay in mononucleaire cellen en haarcortisol)

Klinische implicaties:

De resultaten van deze studie kunnen het begrip van de aanleg van Zuid-Aziaten voor hart- en vaatziekten verbeteren. Meer specifiek zal enerzijds de focus liggen op de ontstekingsprocessen die hierbij betrokken zijn waaronder het monocyt fenotype van Zuid-Aziaten. Daarnaast gaan de onderzoekers onderzoeken of een verstoorde afgifte van de incretinehormonen GLP-1 en GIP kan bijdragen aan het pro-inflammatoire fenotype van Zuid-Aziaten en of er bij Zuid-Aziaten een verhoogde GR-gevoeligheid aanwezig is. Uiteindelijk zouden de resultaten van deze studie mogelijkheden kunnen onthullen voor medische interventie bij Zuid-Aziaten gericht op het verminderen van ontstekingen (bijv. op incretine gebaseerde therapie), resulterend in vroege preventie van HVZ.

Aard en omvang van de lasten en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid:

Deelnemers zullen noch direct noch persoonlijk profiteren van deelname aan dit onderzoeksproject. Tegelijkertijd worden bij deelname aan dit onderzoek geen grote bijwerkingen verwacht. Na geïnformeerde toestemming zullen antropometrische maatregelen worden genomen, veneus bloed (130,5 ml) worden afgenomen om de bovengenoemde doelstellingen te onderzoeken en zal een MMTT worden uitgevoerd om de afgifte van incretinehormonen en insulinegevoeligheid te beoordelen. Alle metingen worden gedaan in één studiedag die ongeveer 4,5 uur per deelnemer in beslag neemt.