Elucidando o alto risco de doença cardiovascular nos sul-asiáticos (CAMI)

Justificativa:

A incidência mundial crescente de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares (DCV) tem implicações econômicas e de saúde significativas. Curiosamente, a vulnerabilidade para desenvolver DCV é maior nos sul-asiáticos holandeses (doravante denominados sul-asiáticos) do que nos europídeos holandeses. Vários fatores são suspeitos de contribuir para esse alto risco de DCV nos sul-asiáticos, incluindo maior prevalência de obesidade central, resistência à insulina e dislipidemia, bem como fatores de estilo de vida, como menor quantidade de exercícios e consumo de uma dieta rica em alimentos ultraprocessados. A maior suscetibilidade para desenvolver obesidade central e resistência à insulina na população do sul da Ásia combinaria com o aumento da sensibilidade do receptor de glicocorticóide (GR) em comparação com os europeus, resultando em aumento da atividade do sistema de glicocorticóide. Além disso, dislipidemia e inflamação são fatores de risco centrais para o desenvolvimento de aterosclerose, o fator mais importante de DCV. Os níveis de proteína C-reativa (CRP), um marcador não específico para inflamação de baixo grau no corpo, mostraram-se mais altos nos sul-asiáticos em comparação com os europeus holandeses logo após o nascimento. O fato de os níveis de PCR já serem mais altos em recém-nascidos do sul da Ásia sugere que a suscetibilidade genética pode estar por trás do fenótipo pró-inflamatório dos sul-asiáticos. Até agora, pouco se sabe sobre a regulação do sistema imunológico dos sul-asiáticos. Além disso, o fenótipo dos monócitos, o subconjunto imunológico que desempenha um papel central no desenvolvimento da aterosclerose, também não foi estudado nos sul-asiáticos até agora. Além disso, a causa subjacente para o fenótipo mais pró-inflamatório é atualmente desconhecida nos sul-asiáticos. Uma vez que essa suscetibilidade agrava ainda mais seu alto risco de DCV, é importante ser mais bem descoberto. Os hormônios incretina (peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP)), secretados pelas células intestinais após uma refeição, têm efeitos anti-inflamatórios diretos e o sistema incretina não foi estudado em detalhes em Sul-asiáticos em comparação com europeus. Considerando seu alto risco de DCV, é hipotetizado que os holandeses do sul da Ásia tenham um sistema imunológico equilibrado relativamente pró-inflamatório, incluindo mais monócitos pró-inflamatórios em comparação com os europídeos holandeses e uma menor liberação de hormônios incretina anti-inflamatórios após uma refeição, contribuindo ainda mais para sua fenótipo pró-inflamatório. Além disso, hipotetizamos o aumento da sensibilidade GR em holandeses do sul da Ásia em comparação com holandeses europídeos, contribuindo para seu fenótipo metabólico desvantajoso.

Objetivos.

Objetivos primários

1. Comparar a composição de células imunológicas entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e europeus de mesma idade e IMC holandeses
2. Comparar o fenótipo de monócitos entre adolescentes holandeses do sul da Ásia e IMC magros e europeus da mesma idade holandeses
3. Comparar as características funcionais e metabólicas dos monócitos entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e holandeses europeus com IMC e idade pareada Objetivos secundários
4. Comparar a sensibilidade de GR entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e europeus europeus com IMC e idade correspondente
5. Comparar a liberação de incretinas (GLP-1 e GIP) durante um teste de tolerância a refeições mistas (MMTT) entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e europeus holandeses da mesma idade e IMC
6. Comparar marcadores do metabolismo da glicose (glicose, insulina) durante um MMTT entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e europeus holandeses da mesma idade com IMC e idade
7. Para comparar marcadores do metabolismo lipídico (por exemplo, ácidos graxos livres (FFA), triglicerídeos (TG), lipoproteína de alta densidade (HDL), colesterol total) durante um MMTT entre adolescentes holandeses do sul da Ásia magros e europeus holandeses de mesma idade e IMC

Design de estudo:

Este estudo é um estudo transversal realizado no Centro Médico da Universidade de Leiden (LUMC). O estudo abrange um telefonema de triagem e meio dia de estudo que leva aproximadamente 4,5 horas por participante.

População do estudo:

O estudo será realizado em homens holandeses do sul da Ásia (n=12) e mulheres holandesas do sul da Ásia (n=12) com índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 23 kg/m2 e com idade entre 18 e 30 anos e IMC- e homens europeus holandeses pareados por idade (n=12) e mulheres (n=12); 48 participantes no total.

Principais parâmetros/pontos finais do estudo:

Diferenças entre holandeses do sul da Ásia e europeus holandeses com relação a:

• Composição de células imunes (citometria de fluxo)
• Fenótipo de monócitos, incluindo marcadores de ativação e receptores (citometria de fluxo)
• Características funcionais e metabólicas de monócitos (estimulação in vitro com lipopolissacarídeo (LPS), GLP-1 e GIP e medições de cavalos-marinhos para avaliar o uso de substrato de monócitos)
• Liberação de hormônios incretina (GLP-1 e GIP) após um MMTT
• Sensibilidade GR (bioensaio em células mononucleares e cortisol capilar)

Implicações clínicas:

Os resultados deste estudo podem melhorar a compreensão da predisposição dos sul-asiáticos para DCV. Mais especificamente, por um lado, o foco será nos processos inflamatórios envolvidos, incluindo o fenótipo de monócitos dos sul-asiáticos. Além disso, os pesquisadores estudarão se uma liberação perturbada dos hormônios incretina GLP-1 e GIP pode contribuir para o fenótipo pró-inflamatório dos sul-asiáticos e se nos sul-asiáticos há aumento da sensibilidade ao GR. Eventualmente, os resultados deste estudo podem revelar oportunidades para intervenção médica em sul-asiáticos com foco na redução da inflamação (por exemplo, terapia baseada em incretinas), resultando na prevenção precoce de DCV.

Natureza e extensão do ônus e riscos associados à participação, benefício e parentesco de grupo:

Os participantes não se beneficiarão direta ou pessoalmente da participação neste projeto de pesquisa. Ao mesmo tempo, não são esperados grandes efeitos colaterais ao participar deste estudo. Após consentimento informado, serão realizadas medidas antropométricas, coleta de sangue venoso (130,5 mL) para investigação dos objetivos supracitados e MMTT para avaliação da liberação de hormônios incretinas e sensibilidade à insulina. Todas as medições serão feitas em um dia de estudo que leva aproximadamente 4,5 horas por participante.