FKC288 bij deelnemers met auto-immuunnierziekten

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten vóór aanvang van het onderzoek persoonlijk een door de Ethische Commissie goedgekeurd toestemmingsformulier ondertekenen.
2. Deelnemers moeten ≥18 en ≤65 jaar oud zijn.

3. Ziektespecifieke inclusiecriteria:

   Actieve, recidiverende, refractaire lupus-nefritis (LN):

   LN gediagnosticeerd door middel van een nierbiopsie in de afgelopen twee jaar, met pathologische typen III, IV of V, en een chroniciteitsindex (CI)-score ≤3

   Voldoet aan één van de volgende criteria:

   Refractaire LN, gedefinieerd als geen remissie na ten minste één standaardbehandeling (CTX en/of MMF) gedurende 6 maanden.

   Relapsing LN, gedefinieerd als de noodzaak om de dosis steroïden te verhogen om de ziekteactiviteit tijdens de onderhoudsbehandeling onder controle te houden.

   Klinische criteria: eGFR > 45 ml/min/1,73 m²; kwantificering van urine-eiwitten ≥ 1,5 g/24 uur; SLE-DAI-score ≥ 8.

   Patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV):

   Gediagnosticeerd als AAV volgens de criteria van de Chapel Hill Consensus Conference 2012, en voldoet aan een van de volgende:

   Nieuw gediagnosticeerde AAV met nierbetrokkenheid:

   Nierbetrokkenheid moet aan beide voldoen:

   Nierbiopsie toont pauci-immuun necrotiserende glomerulonefritis. Rode bloedcellen in de urine >30/hoogvermogenveld.

   Recidiverende of refractaire AAV:

   Terugval: Gedefinieerd als een stijging van de BVAS V3.0-score van ≥1 na remissie, waarbij aanpassing van de immunosuppressieve behandeling nodig is om de remissie te herwinnen.

   Refractair: Gedefinieerd als a) minder dan 50% reductie in BVAS V3.0 na 6 weken standaard inductiebehandeling; of b) aanhoudende ziekteactiviteit (BVAS V3.0 ≥3) na 12 weken behandeling.

   Patiënten met membraannefropathie (MN):

   Weefselbiopsie gediagnosticeerd als aPLA2R-gerelateerde membraneuze nefropathie.

   Klinische criteria voor hoogrisico- of recidiverende/refractaire membraneuze nefropathie:

   Patiënten met een hoog risico:

   Gedefinieerd als voldoen aan een van de volgende voorwaarden: eGFR normaal, urine-eiwit >3,5 g/d, ACEI/ARB-behandeling gedurende 6 maanden met <50% reductie in urine-eiwit, gecombineerd met serumalbumine <25 g/l of aPLA2R >50RU/ml; of eGFR <60ml/min/1,73m², en/of urine-eiwit >8 g/dag gedurende meer dan 6 maanden.

   Patiënten met refractaire/relapsing membraneuze nefropathie:

   Refractair: Gedefinieerd als resistentie tegen eerdere immunosuppressieve behandeling (persistent eiwit in de urine ≥3,5 g/dag met <50% reductie vergeleken met de uitgangswaarde).

   Terugval: Gedefinieerd als volledige of gedeeltelijke remissie bereikt met eerdere immunosuppressieve behandeling, gevolgd door het opnieuw verschijnen van eiwit in de urine ≥3,5 g/d.

   eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m².

   Patiënten met IgG4-gerelateerde ziekten:

   Voldoen aan de 2019 ACR/EULAR diagnostische criteria voor IgG4-gerelateerde ziekten, en voldoen aan een van de volgende:

   Nieuw gediagnosticeerde actieve IgG4-gerelateerde ziekte (Respond Index (RI) ≥3).

   Refractaire of recidiverende IgG4-gerelateerde ziekte:

   Refractair: Gedefinieerd als geen remissie met steroïden of behandeling met steroïden plus immunosuppressiva (geen klinische of beeldverbetering, RI afname <2) Terugval: Gedefinieerd als nieuwe progressie of herhaling van klinische symptomen of beeldvormingsbevindingen bij een patiënt die remissie had bereikt, met of zonder verhoogd IgG4-bloed (RI-verhoging≥2)

4. Verwachte overleving ≥ 12 weken.
5. ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
6. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 365 dagen na de infusie. Effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als onthouding of het gebruik van een anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% per jaar.

7. Deelnemers moeten vóór inschrijving over een adequate orgaanfunctie beschikken en aan alle volgende criteria voldoen:

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0×10⁹/l [Ondersteuning met granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) is toegestaan, maar er mag geen ondersteunende behandeling worden ontvangen binnen 7 dagen vóór de beoordeling].
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 50×10⁹/l [Geen transfusieondersteuning (inclusief transfusie van componenten) of gerichte behandelingen

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers die eerder de volgende behandelingen hebben ondergaan:

   1.1 Deelnemers die vóór inschrijving gentherapie hebben gekregen. 1.2 Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving zijn geïnjecteerd met levende vaccins.

   1.3 Deelnemers die binnen 12 weken vóór de aferese andere experimentele medicamenteuze behandelingen hebben ondergaan.

2. Deelnemers met actieve maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van tumoren die als geneesbaar en genezen worden beschouwd, zoals basaal- of plaveiselcelcarcinoom, baarmoederhals- of borstcarcinoom in situ, enz.
3. Deelnemers die positief zijn voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met abnormale HBV-DNA-tests in perifeer bloed (gedefinieerd als HBV-DNA-kwantificering boven de onderste detectielimiet of boven het normale referentiebereik van het testcentrum, of kwalitatieve HBV-DNA-test positief); positief voor antilichamen tegen het Hepatitis C-virus (HCV) met positief HCV-RNA in perifeer bloed; positief voor antilichamen tegen het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV); positief voor cytomegalovirus (CMV) DNA; positief voor syfilistest RPR.
4. Deelnemers met ongecontroleerde actieve infecties (behalve <graad 2 CTCAE-infecties van het urine-voortplantingsstelsel en infecties van de bovenste luchtwegen).
5. Deelnemers met ernstige hartziekten, waaronder maar niet beperkt tot instabiele angina, myocardinfarct (binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening), congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse ≥ III), ernstige aritmieën.
6. Deelnemers met hypertensie of diabetes die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicijnen.
7. Deelnemers met onopgeloste toxische reacties van eerdere behandelingen tot baseline of ≤ graad 1 (volgens NCI-CTCAE v5.0, behalve alopecia en klinisch niet-significante laboratoriumafwijkingen).
8. Deelnemers die binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving een grote operatie hebben ondergaan of van plan zijn een operatie te ondergaan tijdens de wachttijd voor infusie of binnen 12 weken na ontvangst van de onderzoeksbehandeling (behalve voor geplande kleine operaties onder lokale anesthesie).
9. Deelnemers met solide orgaantransplantaties.
10. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
11. Deelnemers met een voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel (zoals hersenaneurysma, epilepsie, beroerte, dementie, psychose, enz.) of bewustzijnsstoornissen.
12. Deelnemers met andere onstabiele systemische ziekten zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot ernstige ziekten van de lever, de nieren, het maag-darmkanaal of stofwisselingsziekten waarvoor medicatie nodig is.
13. Het is bekend dat deelnemers levensbedreigende allergische reacties, overgevoeligheid of intolerantie hebben voor FKC288-cellulaire producten of hun componenten.
14. Deelnemers waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze bloedingen, ernstige trombose of erfelijke/verworven bloedingen en ernstige tromboseaandoeningen hebben (waaronder hemofilie, stollingsdisfunctie, trombocytopenie, splenomegalie, enz.), of patiënten die momenteel een behandeling met trombolytica of anticoagulantia ondergaan.
15. Deelnemers die binnen 6 maanden een B-celafbrekende therapie of niet-uitputtende B-celgerichte therapie hebben gekregen.
16. Deelnemers die binnen een maand een hoge dosis methylprednisolon (cumulatieve dosis > 1,5 g) of cyclofosfamide-pulstherapie hebben gekregen.
17. De onderzoeker oordeelde dat deelnemers niet in staat waren om één week vóór de aferese te stoppen met andere immunosuppressiva, of met degenen die werden behandeld met meer dan 5 mg prednison per dag (of een gelijkwaardige dosis andere corticosteroïden).
18. AAV-patiënten bij wie eosinofiele granulomatose is vastgesteld met polyangiitis (voorheen syndroom van Churg-Strauss) of met actieve alveolaire bloeding.
19. Overige omstandigheden die door de onderzoeker niet geschikt worden geacht voor inschrijving.