Studien om helsepåvirkninger av pubertet (HIP). (HIP)

Spesifikke mål:

Pediatrisk insulinresistens og relaterte lidelser, som type 2 diabetes mellitus (T2DM), øker i prevalens, og varsler betydelig endeorgan- og kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. Derfor er tiltak som tar sikte på å forstå årsakene og forhindre utbruddet kritiske. Den fysiologiske reduksjonen i insulinfølsomhet hos alle ungdom i puberteten er veletablert. Det er også kjent at overvektige ungdommer starter mindre insulinsensitive ved begynnelsen av puberteten enn magre ungdommer, og at insulinfølsomheten deres forverres etter hvert som puberteten utvikler seg. Mens det er både longitudinelle og tverrsnittsdata som bekrefter den naturlige gjenopprettingen av prepubertal insulinfølsomhet hos ungdom med normal vekt etter at puberteten er fullført, er det ukjent om overvektige ungdommer gjenoppretter sin prepubertale insulinfølsomhet. Unnlatelse av å gjenvinne pre-pubertal insulinfølsomhet ved slutten av puberteten, og svikt i kompensatorisk insulinsekresjon, kan akselerere progresjon fra fedme til insulinresistens mot T2DM hos utsatt ungdom og bidra til langsiktig kardiovaskulær risiko.

I tillegg er fedme og insulinresistens assosiert med tidligere utbrudd av pubertet og for tidlig binyrer hos kvinner. Insulinresistens bidrar også til gonadal dysfunksjon av polycystisk ovariesykdom hos kvinner i full pubertet og er assosiert med hypogonadisme hos eldre voksne menn. Lite er kjent om effekter av fedme og insulinresistens på gonadal funksjon hos unge menn. Imidlertid kan vedvarende metabolske endringer ved slutten av puberteten bidra til gonadal dysfunksjon hos overvektige ungdom. Foreløpig er det få longitudinelle studier i begge kjønn som evaluerer interaksjonene mellom fedme, insulinresistens og gonadalfunksjon under puberteten.

Etterforskernes langsiktige mål er å bedre forstå de metabolske endringene som skjer under puberteten, deres underliggende mekanismer og deres potensielle bidrag til voksnes sykdom. Det overordnede målet er å evaluere effekten av fedme på utviklingen av insulinfølsomhet og gonadal funksjon under puberteten. I tillegg, fordi forbedring av insulinvirkningen under puberteten kan bremse β-celleforverring, vil etterforskerne vurdere om kompenserende insulinsekresjon også påvirkes hos overvektige ungdommer og om behandling med metformin forbedrer β-celleresponsen.

HYPOTESER:

1. Overvektige ungdommer vil vise redusert forbedring i insulinfølsomhet fra Tanner stadium 2/3 til Tanner 5 sammenlignet med magre motstykker.
2. Overvektige ungdommer behandlet med metformin vil ha større forbedring i insulinfølsomhet fra Tanner stadium 2/3 til Tanner 5 sammenlignet med de som behandles med placebo. (Se hypoteseskjema nedenfor)

For å teste disse hypotesene, foreslår vi å adressere følgende spesifikke mål:

SPESIFIKKE MÅL 1 (Observasjonsarm):

1. For å sammenligne longitudinelle endringer i insulinfølsomhet og sekresjon og deres korrelasjoner hos overvektige og normalvektige ungdommer under puberteten.

   1. Primært utfall: Endring i insulinfølsomhet (Si), målt ved hyppig samplet intravenøs glukosetoleransetest (IVGTT), fra tidlig pubertet til fullført pubertet hos overvektige og normalvektige ungdommer.
   2. Sekundære utfall: Endring i insulinsekresjon (AIR) og disposisjonsindeks (DI) målt ved IVGTT, kroppssammensetning, fettfordeling, markører for gonadal funksjon og inflammatoriske markører over tid i disse gruppene.

   SPESIFIKKE MÅL 2 (Behandlingsarm):

2. For å sammenligne longitudinelle endringer i insulinfølsomhet og sekresjon og deres korrelasjoner hos overvektige ungdommer behandlet med metformin eller placebo under puberteten.

   1. Primært resultat: Endring i Si fra tidlig pubertet til fullføring av puberteten hos overvektige kontroller og overvektige ungdommer behandlet med metformin.
   2. Sekundært utfall: Endring i AIR og DI, kroppssammensetning, fettfordeling, markører for gonadal funksjon og inflammatoriske markører over tid i disse gruppene.