De gezondheidsinvloeden van de puberteit (HIP) studie (HIP)

Specifieke doelstellingen:

Pediatrische insulineresistentie en aanverwante aandoeningen, zoals diabetes mellitus type 2 (T2DM), komen steeds vaker voor en voorspellen significante eindorgaan- en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Maatregelen om de oorzaken ervan te begrijpen en het begin ervan te voorkomen, zijn dus van cruciaal belang. De fysiologische afname van de insulinegevoeligheid bij alle adolescenten tijdens de puberteit is goed ingeburgerd. Het is ook bekend dat zwaarlijvige adolescenten aan het begin van de puberteit minder gevoelig zijn voor insuline dan magere adolescenten, en dat hun insulinegevoeligheid verslechtert naarmate de puberteit vordert. Hoewel er zowel longitudinale als cross-sectionele gegevens zijn die het natuurlijke herstel van de prepuberale insulinegevoeligheid bij adolescenten met een normaal gewicht bevestigen nadat de puberteit is voltooid, is het niet bekend of zwaarlijvige adolescenten hun prepuberale insulinegevoeligheid herstellen. Het niet terugkrijgen van prepuberale insulinegevoeligheid aan het einde van de puberteit, en het falen van compenserende insulinesecretie, kan de progressie van obesitas naar insulineresistentie naar T2DM bij risicojongeren versnellen en bijdragen aan cardiovasculair risico op de lange termijn.

Bovendien worden obesitas en insulineresistentie in verband gebracht met een eerder begin van de puberteit en voortijdige bijnierschors bij vrouwen. Insulineresistentie draagt ​​ook bij aan de gonadale disfunctie van polycysteuze ovariumziekte bij volledig puberale vrouwen en wordt geassocieerd met hypogonadisme bij oudere volwassen mannen. Er is weinig bekend over de effecten van obesitas en insulineresistentie op de gonadale functie bij jonge mannen. Aanhoudende metabolische veranderingen aan het einde van de puberteit kunnen echter bijdragen aan gonadale disfunctie bij obese jongeren. Momenteel zijn er weinig longitudinale onderzoeken bij beide geslachten die de interacties tussen obesitas, insulineresistentie en gonadale functie tijdens de puberteit evalueren.

Het langetermijndoel van de onderzoekers is om een ​​beter begrip te krijgen van de metabolische veranderingen die optreden tijdens de puberteit, hun onderliggende mechanismen en hun potentiële bijdrage aan de ziekte bij volwassenen. Het algemene doel is om de effecten van obesitas op de evolutie van de insulinegevoeligheid en gonadale functie tijdens de puberteit te evalueren. Bovendien, omdat verbetering van de werking van insuline tijdens de puberteit de afbraak van β-cellen kan vertragen, zullen de onderzoekers evalueren of compenserende insulinesecretie ook wordt beïnvloed bij obese adolescenten en of behandeling met metformine de β-celrespons verbetert.

HYPOTHESEN:

1. Zwaarlijvige adolescenten zullen een verminderde verbetering in insulinegevoeligheid vertonen van Tanner-stadium 2/3 tot Tanner 5 in vergelijking met magere tegenhangers.
2. Zwaarlijvige adolescenten die met metformine worden behandeld, zullen een grotere verbetering van de insulinegevoeligheid vertonen van Tanner-stadium 2/3 tot Tanner 5 vergeleken met degenen die met placebo worden behandeld. (Zie onderstaande hypotheseschema's)

Om deze hypothesen te testen, stellen we voor om de volgende specifieke doelstellingen aan te pakken:

SPECIFIEK DOEL 1 (Observatiearm):

1. Vergelijking van longitudinale veranderingen in insulinegevoeligheid en -secretie en hun correlaten bij adolescenten met obesitas en normaal gewicht tijdens de puberteit.

   1. Primaire uitkomstmaat: verandering in insulinegevoeligheid (Si), zoals gemeten door frequent bemonsterde intraveneuze glucosetolerantietest (IVGTT), van vroege puberteit tot voltooiing van de puberteit bij adolescenten met obesitas en normaal gewicht.
   2. Secundaire uitkomsten: verandering in insulinesecretie (AIR) en dispositie-index (DI) zoals gemeten door IVGTT, lichaamssamenstelling, vetverdeling, markers van gonadale functie en ontstekingsmarkers in de loop van de tijd in deze groepen.

   SPECIFIEK DOEL 2 (Behandelarm):

2. Om longitudinale veranderingen in insulinegevoeligheid en -secretie en hun correlaten te vergelijken bij obese adolescenten die tijdens de puberteit werden behandeld met metformine of placebo.

   1. Primaire uitkomstmaat: verandering in Si van vroege puberteit tot voltooiing van de puberteit bij zwaarlijvige controles en zwaarlijvige adolescenten behandeld met metformine.
   2. Secundaire uitkomstmaat: verandering in AIR en DI, lichaamssamenstelling, vetverdeling, markers van gonadale functie en ontstekingsmarkers in de loop van de tijd in deze groepen.