Patologisk og immunologisk respons etter ablativ stråling ved lungekreft

Lungekreft er den ledende årsaken til kreftdød i USA. Mens stereotaktisk ablativ strålebehandling (SABR) leveres som standardbehandling hos pasienter med medisinsk inoperabel stadium I ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), utvikler alarmerende 30–40 % av disse pasientene fortsatt sykdomsresidiv like utenfor strålefeltet og er dødelige. fjernmetastaser i løpet av livet. Videre, siden den abskopale responsen ble rapportert ved avansert NSCLC der en systemisk kreftrespons ble indusert i områder borte fra det bestrålte stedet når stråling ble kombinert med immunterapi, undersøker flere kliniske studier for tiden rollen til å kombinere disse to modalitetene. Det er vesentlig at det er ukjent hvordan SABR alene øker immunogenisiteten til en svulst. Det er et kritisk behov for å belyse mekanismen som SABR alene stimulerer immunsystemet til å bedre utvikle fremtidige rasjonelle kombinasjoner av immunterapi med SABR.

SABR-indusert celledød vil til slutt aktivere nedstrøms cytotoksiske T-celler og forårsake T-celletilstrømning inn i svulsten for å øke immunogent tumorcelledrap. Dette oppnås med SABR-indusert tumorantigen - både mutasjonsassosiert neoantigen og tumorassosiert antigenfrigjøring, priming av nedstrøms cytotoksiske T-celler, noe som fører til spesifikk T-celle klonal ekspansjon, og resulterende tilstrømning av disse aktiverte cytotoksiske T-cellene inn i svulsten og blodet for å forbedre immun-mediert tumorcelle-drap.

Heri foreslår etterforskeren en pilotstudie for å sammenligne pre- og post-SABR-kjernebiopsier av stadium I NSCLC-svulster for å identifisere SABR-indusert immun-mediert tumorgjenkjenning basert på en betydelig og spesifikk utvidelse av T-cellekloner ved bruk av en ny T-celle reseptor (TCR) sekvenseringsanalyse. Dette vil bli kombinert med (1) ny genomisk analyse av kandidattumorantigener som kan frigjøres fra pre-SABR-svulsten og (2) funksjonelle valideringsanalyser for å screene T-celler fra perifert blod etter behandling for reaktivitet til disse frigitte kandidattumorantigenene . I tillegg vil cellebasert analyse bli brukt for å identifisere endringer i nøkkel T-celleinfiltrater inn i post-SABR-svulsten.

Resultatene av denne pilotstudien kan ha potensial til å oversettes til forbedrede systemiske utfall for pasienter med NSCLC gjennom fremtidige integrerte studier av immunkontrollpunktblokkadeantistoffer som spesifikt lindrer immunsuppresjonen på T-cellepopulasjonen som er funnet å være aktivert av SABR. Klargjøring av SABR-induserte immunforandringer i svulsten og blodet vil identifisere veier som kan utnyttes for å forbedre systemisk immunitet for å drepe mikrometastatisk sykdom og dempe tilbakefall i neste generasjon av kliniske studier.

Ytterligere avbildningsstudier med dobbelt-energi (DE) computertomografi (CT), en ny bildebehandlingsmodalitet som forbedrer materialets nedbrytningsevne til CT-er, kan identifisere nye avbildningsmarkører for post-SABR-behandlingsrespons ved å sammenligne DE-CT-avbildningskarakteristikker med SABR felt og patologisk respons.