Pathologische und immunologische Reaktion nach ablativer Strahlung bei Lungenkrebs

Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache in den Vereinigten Staaten. Während die stereotaktische ablative Strahlentherapie (SABR) als Standardbehandlung bei Patienten mit medizinisch inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium I eingesetzt wird, kommt es bei besorgniserregenden 30–40 % dieser Patienten immer noch zu einem tödlichen Krankheitsrezidiv direkt außerhalb des Strahlenfelds Fernmetastasen im Laufe ihres Lebens. Da außerdem über die abskopale Reaktion bei fortgeschrittenem NSCLC berichtet wurde, bei dem eine systemische Krebsreaktion in Bereichen außerhalb der bestrahlten Stelle induziert wurde, wenn Bestrahlung mit Immuntherapie kombiniert wurde, untersuchen derzeit mehrere klinische Studien die Rolle der Kombination dieser beiden Modalitäten. Bezeichnenderweise ist unbekannt, wie SABR allein die Immunogenität eines Tumors erhöht. Es besteht ein dringender Bedarf, den Mechanismus aufzuklären, durch den SABR allein das Immunsystem dazu anregt, zukünftige rationale Kombinationen der Immuntherapie mit SABR besser zu entwickeln.

Der durch SABR induzierte Zelltod aktiviert letztendlich nachgeschaltete zytotoxische T-Zellen und verursacht den Einstrom von T-Zellen in den Tumor, um die Abtötung immunogener Tumorzellen zu verstärken. Dies wird durch die SABR-induzierte Freisetzung von Tumorantigenen – sowohl mutationsassoziierten Neoantigenen als auch tumorassoziierten Antigenen – erreicht, wodurch nachgeschaltete zytotoxische T-Zellen aktiviert werden, was zu einer spezifischen klonalen Expansion der T-Zellen und dem daraus resultierenden Zustrom dieser aktivierten zytotoxischen T-Zellen führt in den Tumor und ins Blut, um die immunvermittelte Abtötung von Tumorzellen zu verstärken.

Hierin schlägt der Forscher eine Pilotstudie vor, um Kernbiopsien von NSCLC-Tumoren im Stadium I vor und nach SABR zu vergleichen, um SABR-induzierte immunvermittelte Tumorerkennung basierend auf einer signifikanten und spezifischen Expansion von T-Zell-Klonen unter Verwendung einer neuartigen T-Zelle zu identifizieren Rezeptor (TCR)-Sequenzierungsassay. Dies wird mit (1) einer neuartigen genomischen Analyse von Kandidaten-Tumorantigenen, die aus dem Prä-SABR-Tumor freigesetzt werden könnten, und (2) funktionellen Validierungstests gekoppelt, um periphere Blut-T-Zellen nach der Behandlung auf Reaktivität gegenüber diesen freigesetzten Kandidaten-Tumorantigenen zu untersuchen . Darüber hinaus werden zellbasierte Analysen verwendet, um Veränderungen in wichtigen T-Zell-Infiltraten im Post-SABR-Tumor zu identifizieren.

Die Ergebnisse dieser Pilotstudie könnten das Potenzial haben, durch zukünftige integrierte Studien mit Immun-Checkpoint-Blockade-Antikörpern, die die durch SABR aktivierte Immunsuppression der T-Zellpopulation spezifisch lindern, zu verbesserten systemischen Ergebnissen für Patienten mit NSCLC zu führen. Durch die Aufklärung SABR-induzierter Immunveränderungen im Tumor und im Blut werden Wege identifiziert, die zur Verbesserung der systemischen Immunität genutzt werden können, um mikrometastasierende Erkrankungen abzutöten und Rückfälle in der nächsten Generation klinischer Studien zu mildern.

Zusätzliche begleitende Bildgebungsstudien unter Verwendung der Dual-Energy-(DE)-Computertomographie (CT), einer neuartigen Bildgebungsmodalität, die die Materialzersetzungsfähigkeit von CTs verbessert, könnten durch den Vergleich der DE-CT-Bildgebungseigenschaften mit SABR neue Bildgebungsmarker für das Ansprechen auf die Behandlung nach SABR identifizieren Felder und pathologische Reaktion.