Terapioptimaliseringsforsøk for behandling av akutte myeloide leukemier (AML) hos barn og ungdom

I løpet av det siste tiåret har prognosen ved akutt myelogen leukemi (AML) i barndommen forbedret seg betraktelig, men fortsatt opplever 30 % av barna tilbakefall av sykdom og ytterligere 10 % responderer ikke tilstrekkelig på dagens behandlinger. En ytterligere intensivering av behandlingen kan forbedre den totale overlevelsen til disse barna, men mulige implisitte bivirkninger må vurderes nøye. Økning i doseintensivering av de utprøvde, effektive antracyklinene vil være begrenset av risikoen for kumulativ kardiotoksisitet. En liposomal formulering av daunorubicin kan tilby en mulighet til å øke dosen, i det minste delvis, uten å forårsake kumulativ kardiotoksisitet. Målet med denne randomiserte studien er å finne ut om denne doseøkningen forbedrer terapirespons og total overlevelse ved akseptabel toksisitet. De tidligere erfaringene med liposomalt daunorubicin, samlet fra tilbakefallsstudiene AML-BFM Rez 97 og International Therapy Study Relapsed AML 2001/012 samt fra pilotstudien AML-BFM 2002P, har vist at induksjonsterapien er gjennomførbar i kliniske sentre med erfaring med AML-behandling uten å føre til en markant økning av toksisitet eller forlengelse av granulocytopeni.

De første resultatene av studien AML-BFM 98 har vist at pasientene i standardrisikogruppen (SR) ikke hadde fordel av en ekstra, andre induksjon (HAM). Av denne grunn gjenintroduserte vi ikke dette andre induksjonskurset i denne studien AML-BFM 2004. SR-pasienter vil imidlertid delta i randomiseringen av initial terapi med et generelt sikte på å oppnå høyere effektivitet.

For pasienter i høyrisikogruppen vil administrering av 2-klor-2-deoksyadenosin (2-CDA) integreres i den første konsolideringsfasen for å oppnå en enda høyere intensivering. Det kan vises at 2-CDA har god antileukemisk aktivitet i pediatrisk og voksen AML. I en fase II-studie kunne det også påvises at 2-CDA har god effekt i kombinasjon med cytarabin. Resultater av fase II-studier utført ved St. Jude Children's Hospital, Memphis, viste at 2-CDA har god effektivitet, spesielt hos barn med monoblastisk leukemi (FAB M4/M5). Følgelig kan denne intensiveringen for høyrisikopasienter, som i mer enn halvparten av tilfellene har monoblastiske leukemier (FAB M4/5), tillate ytterligere forbedring av behandlingen for denne kohorten. Pilotstudien AML-BFM 2002P bekreftet at studiedesignet var gjennomførbart uten å øke risikoen for høyere toksisitet betydelig. Imidlertid ble median varighet av aplasi signifikant forlenget sammenlignet med AI (cytarabin, idarubicin)-blokken. Mål to med denne studien er å avgjøre ved randomisering om en forbedring av effektiviteten er mulig.

Studie AML-BFM 98 har allerede fokusert på spørsmålet om hvorvidt doser av CNS-bestråling på 12 Gy og 18 Gy er likeverdige med hensyn til deres evne til å redusere risikoen for tilbakefall. Ettersom resultatene fra studien AML-BFM 87 bekreftet nødvendigheten av CNS-bestråling, men ikke avslørte den nødvendige minimumsdosen, er denne randomiseringen implementert for så langt det er mulig å forhindre senfølger av CNS-bestråling ved å redusere stråledosen. (= mål tre).

Siden antallet pasienter i studien AML-BFM 98 ikke var tilstrekkelig til å løse dette spørsmålet, har denne randomiserte analysen blitt utvidet med en ny periode og vil derfor bli videreført i den nåværende studien AML-BFM-2004.

I tillegg til intensivering av cytostatikabehandling, søker studien AML-BFM 2004 å optimalisere kvaliteten på støttende terapi ved å implementere tiltak for kvalitetssikring. Dette krever en oppdatert, fullstendig dokumentasjon av hver terapifase. I studiene AML-BFM 93 og 98 skyldtes omtrent 12 % av dødsfallene primære komplikasjoner som leukostasesyndrom, blødninger eller alvorlige infeksjoner (4 %), infeksjoner i aplasi før remisjon (4 %) eller infeksjoner i remisjon (4 %). ). Kanskje vil enda flere barns liv reddes i fremtiden ved forbedrede standarder for forebygging av primærkomplikasjoner. Videre kan effekten av kjemoterapi forbedres ved mindre forsinkelser i behandlingen som ofte skyldes infeksjoner eller andre komplikasjoner.