Refametinib i kombinasjon med sorafenib ved RAS-mutant hepatocellulært karsinom (HCC)

Inklusjonskriterier:

Kvalifikasjonskriterier for RAS-mutasjonstesting

• Ikke-opererbar eller metastatisk HCC, bekreftet enten av histologi eller klinisk i henhold til American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) kriterier for cirrhotiske pasienter. For ikke-cirrhotiske pasienter er histologisk bekreftelse obligatorisk.
• Mann eller kvinne ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.
• Forventet levealder på minst 12 uker.
• Ingen tidligere bruk av målrettede midler, eksperimentell terapi eller systemisk anti-kreftbehandling.
• Ingen tidligere behandling med sorafenib eller refametinib. Kriterier for studiebehandlingskvalifikasjon
• Pasienten må ha GTPase Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) eller Neuroblastom RAS viral onkogen homolog (NRAS) mutasjon basert på perler, emulsjoner, amplifikasjon og magnetisk teknologi, sensitiv mutasjonsdeteksjon (BEAMing) plasmatest.
• Pasienter må ha minst én endimensjonal målbar lesjon ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 og Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) som enten er naive (ikke tidligere behandlet med lokal terapi som kirurgi, strålebehandling, leverarteriell terapi, kjemoembolisering, radiofrekvensablasjon, perkutan etanolinjeksjon eller kryoablasjon) eller tidligere behandlet og har progrediert frem til baseline (både målbar lesjon og/eller progrediert lesjon må bekreftes ved sentral bildegjennomgang av baseline og progresjonsskanning).
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Leverfunksjonsstatus for Child-Pugh klasse A.
• Tilstrekkelig benmorgen-, lever- og nyrefunksjon
• Pasienten har hjertefunksjon innenfor normalområdet bekreftet av det registrerende kliniske instituttet, målt ved ekkokardiogram eller MUGA-skanning (multiple gated acquisition).
• Pasienter som er terapeutisk anti-koagulert med et middel som warfarin eller heparin får delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende abnormitet i disse parameterne. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil International normalized ratio (INR) er stabil (innenfor Child Pugh klasse A-terskel) basert på en måling ved førdose, som definert av den lokale standarden for omsorg.

Ekskluderingskriterier:

• Enhver kreft behandlet kurativt < 3 år før studiestart, bortsett fra cervical carcinoma in situ (CIS), behandlet basalcellekarsinom og overfladiske blæretumorer [Staging: ikke-invasiv papillær tumor (Ta), CIS carcinoma (Tis) og tumor invaderer lamina propria (T1)].
• Pasienter som er kvalifisert for kirurgi, levertransplantasjon, ablasjon eller transarteriell kjemoembolisering for HCC.

Anamnese med hjertesykdom:

• Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) > klasse 2.
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile, nyoppstått angina, dvs. i løpet av de siste 3 månedene) eller hjerteinfarkt (MI) i løpet av de siste 6 månedene før start av screening.
• Hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling.
• QTc (korrigert QT-intervall) > 480 ms
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] >150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling).
• Pågående infeksjon > Grad 2 i henhold til National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events versjon 4.03 (NCI-CTCAE versjon 4.03) Hepatitt B er tillatt dersom ingen aktiv replikasjon (definert som unormal alaninaminotransferase [ALT] >2x øvre normalgrense [ULN] ] assosiert med hepatitt B-virus [HBV] DNA >20 000 IE/mL) er tilstede. Hepatitt C er tillatt dersom ingen antiviral behandling er nødvendig.
• Kjent historie med eller symptomatisk metastaserende hjerne- eller meningeale svulster (hode-CT eller MR ved screening for å bekrefte fravær av sykdom i sentralnervesystemet [CNS] hvis pasienten hadde symptomer som tyder på eller samsvarer med CNS-sykdom).
• Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD).
• Historie med hepatisk encefalopati.
• Anamnese med organallograft, hornhinnetransplantasjon vil være tillatt.
• Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR).
• Synlig retinal patologi vurdert ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for RVO eller CSR.