Refametinib i kombination med sorafenib i RAS-mutant hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

Berettigelseskriterier for RAS-mutationstestning

• Ikke-operabelt eller metastatisk HCC, bekræftet enten af ​​histologi eller klinisk i henhold til American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) kriterier for cirrosepatienter. For ikke-cirrotiske patienter er histologisk bekræftelse obligatorisk.
• Mand eller kvinde ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationstilstand 0 eller 1.
• Forventet levetid på mindst 12 uger.
• Ingen forudgående brug af målrettede midler, eksperimentel terapi eller systemisk anti-cancer behandling.
• Ingen tidligere behandling med sorafenib eller refametinib. Kriterier for berettigelse til studiebehandling
• Patienten skal have GTPase Kirsten rottesarkom viral onkogen homolog (KRAS) eller Neuroblastom RAS viral onkogen homolog (NRAS) mutation baseret på beads, emulsioner, amplifikation og magnetisk teknologi, sensitiv mutation detection (BEAMing) plasmatest.
• Patienter skal have mindst én uni-dimensional målbar læsion ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 og Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST), som enten er naiv. (ikke tidligere behandlet med lokal terapi såsom kirurgi, strålebehandling, leverarteriel terapi, kemoembolisering, radiofrekvensablation, perkutan ethanolinjektion eller kryoablation) eller tidligere behandlet og har udviklet sig indtil baseline (både målbar læsion og/eller fremskreden læsion skal bekræftes ved central billedgennemgang af baseline og progressionsscanning).
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
• Leverfunktionsstatus for Child-Pugh klasse A.
• Tilstrækkelig knoglemorgen-, lever- og nyrefunktion
• Patienten har en hjertefunktion inden for normalområdet, som er bekræftet af det tilmeldte kliniske institut målt ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multiple gated acquisition).
• Patienter, som er terapeutisk anti-koaguleret med et middel såsom warfarin eller heparin, får lov til at deltage, forudsat at der ikke tidligere er tegn på underliggende abnormitet i disse parametre. Tæt monitorering af mindst ugentlige evalueringer vil blive udført, indtil International normalized ratio (INR) er stabil (inden for Child Pugh klasse A-tærskelværdien) baseret på en måling ved præ-dosis, som defineret af den lokale standard for pleje.

Ekskluderingskriterier:

• Kræft behandlet kurativt < 3 år før studiestart, undtagen cervikal carcinom in situ (CIS), behandlet basalcellecarcinom og overfladiske blæretumorer [Staging: noninvasiv papillær tumor (Ta), CIS carcinoma (Tis) og tumor invaderer lamina propria (T1)].
• Patienter, der er berettiget til operation, levertransplantation, ablation eller transarteriel kemoembolisering for HCC.

Anamnese med hjertesygdom:

• Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) > klasse 2.
• Ustabil angina (anginasymptomer i hvile, nyopstået angina, dvs. inden for de sidste 3 måneder) eller myokardieinfarkt (MI) inden for de seneste 6 måneder før start af screening.
• Hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling.
• QTc (korrigeret QT-interval) > 480 ms
• Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg trods optimal medicinsk behandling).
• Igangværende infektion > Grad 2 ifølge National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria for Adverse Events version 4.03 (NCI-CTCAE version 4.03) Hepatitis B er tilladt, hvis ingen aktiv replikation (defineret som abnorm alaninaminotransferase [ALT] >2x øvre normalgrænse [ULN]) ] forbundet med hepatitis B-virus [HBV] DNA >20.000 IE/ml) er til stede. Hepatitis C er tilladt, hvis der ikke er behov for antiviral behandling.
• Kendt historie med eller symptomatisk metastaserende hjerne- eller meningeale tumorer (hoved-CT eller MR ved screening for at bekræfte fraværet af sygdom i centralnervesystemet [CNS], hvis patienten havde symptomer, der tyder på eller stemmer overens med CNS-sygdom).
• Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD).
• Anamnese med hepatisk encefalopati.
• Anamnese med organallograft, hornhindetransplantation vil være tilladt.
• Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR).
• Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for RVO eller CSR.