Arytmisk risikostratifisering ved ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati (ReCONSIDER)

1. Studiehypotese Det er et presserende behov for å revurdere risikostratifiseringstilnærminger til DCMP-pasienter, i tillegg til LVEF, for å identifisere undergrupper med høy arytmisk risiko som kan ha nytte av ICD. Denne oppgaven kan oppnås enten ved hjelp av bildediagnostikk og/eller ikke-invasive, EKG-relaterte risikostratifiseringsteknikker. I denne retningen introduserte etterforskerne nylig en to-trinns multifaktoriell, ikke-invasiv EKG-funn som fører til programmert ventrikkelstimulering (PVS), elektrofysiologisk studie (EP)-inkluderende tilnærming, for å modifisere og beskytte det virkelig høyrisiko post-myokardinfarkt (MI) CAD-pasienter med LVEF≥40 %. Basert på det faktum at de DCMP-pasientene som kan induseres på PVS til vedvarende ventrikkeltakykardi/flimmer (VT/Vf), er de som mest sannsynlig får passende ICD-terapi uavhengig av graden av venstre ventrikkel kontraktil dysfunksjon eller/og tilstedeværelsen av kompleks ventrikkelektopi , foreslår etterforskerne nå en lignende to-trinns, multifaktoriell, ikke-invasiv, EP-inkluderende tilnærming blant DCMP-populasjonen med enten relativt bevart (35 %<LVEF≤50 % - gruppe A) eller redusert (LVEF≤35 % - gruppe B) ventrikulær systolisk funksjon. Kjernen i denne tilnærmingen ligger i forutsetningen om at NIRF-er oppdager arytmogent potensial og invasiv PVS fastslår om det oversettes til klinisk arytmogenese, og kombinerer førstnevntes sensitivitet med sistnevntes spesifisitet.

   Det antas at denne tilnærmingen vil føre til bl.a. Påvisning av en høyrisikoundergruppe blant DCMP-pasienter med 35 %<LVEF≤50 % som ville ha nytte av en ICD når det gjelder total dødelighet (gitt at deres ikke-SCD-dødelighetskomponent er lav da de er i tidlige hjertesviktstadier med relativt bevart systolisk funksjon) ii. Stratifisering av kohorten med LVEF≤35 % i klart merkbare arytmiske risikonivågrupper, med pasienter i den laveste som har en total dødelighet hovedsakelig på grunn av hjertesviktrelatert død og potensielle ICD-fordeler negert av potensielle komplikasjoner.

2. Populasjon og metoder ReCONSIDER er en multisenter, prospektiv observasjonsstudie, som tar sikte på å registrere DCMP-pasienter i 17 store elektrofysiologiske sentre i Hellas. Refusjon for alle enheter vil bli gitt av Hellenic State. Studien er i regi av Hellenic Cardiology Society, i hvis sikre servere den nettbaserte pasientdatabasen vil bli vedlikeholdt. Inkluderings- og eksklusjonskriterier er beskrevet i de aktuelle avsnittene.

A. Endepunkter i. Primært endepunkt: Større arytmisk hendelse (MAE) (ICD-aktivering ± plutselig hjertedød ± vedvarende ventrikkeltakykardi/ventrikkelflimmer) ii. Sekundære endepunkter: Mortalitet (alle årsaker og hjertesviktrelatert) - Hjertesviktrelatert sykehusinnleggelse - Utstyrsrelaterte komplikasjoner (inkludert lomme- og blyrelaterte infeksjoner, samt upassende terapier) B. Stratifisering og behandling i. NIRF-er

Tilstedeværelsen av følgende NIRF-er vil bli evaluert:

1. Historie med synkope og/eller presynkope i fravær av prodromale symptomer typiske for vagalt medierte hendelser
2. LV ende diastolisk diameter >60mm på ekkokardiografi
3. LGE-tilstedeværelse (kvalitativ tilnærming - dikotom verdi)
4. >30 premature ventrikkelkomplekser/time ved 24-timers elektrokardiografi
5. Tilstedeværelse av ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi ved 24-timers elektrokardiografi
6. 2/3 positive kriterier for sene potensialer, enten konvensjonelle eller modifiserte43
7. QTc avledet fra 24-timers elektrokardiografi >440ms (menn) eller >450ms (kvinner)44 i henhold til Fridericia-formelen fra et signal registrert i 3 pseudo-ortogonale avledninger
8. Ambulerende T-bølge alternaner ≥65μV i 2 Holter-kanaler20, 45
9. Standardavvik for normale RR-intervaller ≤75ms på ambulatorisk elektrokardiografi
10. Retardasjonskapasitet ≤4,5 ms og innsettende hjertefrekvensturbulens ≥0 % og pulsturbulenshelling ≤2,5ms46 ii. Hjerte-MR-protokoll Hjerte-MR-protokoll vil innebære følgende: Alle pasienter som rekrutteres vil gjennomgå cMRI i et 1,5 Tesla-system. Alle steder med cMRI oppfyller kravene til ekspertise og utstyr for å være involvert i forsøket. Hvert deltakende senter har godkjenning fra deres respektive etiske komité. Analyse vil bli utført med dedikert dataprogramvare.

Målingene vil bestå av endediastoliske og endesystoliske høyre og venstre ventrikkelvolumer, ejeksjonsfraksjonen til begge ventriklene, og vil bli gitt ved å analysere cine-sekvenser utført på begge ventriklene. Endokardium og epikardium vil bli konturert både i endediastole og endesystole for å definere endediastoliske og endesystoliske volumer og deretter LV slagvolum, ejeksjonsfraksjon og myokardmasse. Alle parametere vil bli indeksert til kroppsoverflate.

I tillegg vil hjerte-MR-studier inkludere sene bilder etter gadoliniuminfusjon, ved bruk av inversjonsrestitusjonssekvens, med sent gadoliniumforsterket område uttrykt som prosent av venstre ventrikkelmasse. Tilstedeværelse av LGE i enhver grad vil utgjøre en positiv studie med tanke på NIRF-tilstedeværelse. LGE lokalisering og mønster vil også bli registrert for videre analyse.

iii. Programmert ventrikkelstimuleringsprotokoll PVS-protokoll vil bestå av inntil 3 ekstrastimuli som introduseres fra 2 forskjellige høyre ventrikulære steder, fortrinnsvis apex og utløpskanal. Disse ekstrastimuliene vil følge et drivtog som består av 6 stimuli ved 2 sykluslengder (550msec og 400msec) på det første stedet og ved en enkelt sykluslengde (400msec) på det andre stedet. Koblingsintervaller mellom ekstrastimuli vil bli forkortet med 10 msek intervaller inntil refraktoritet eller et intervall på 200 msek nås - avhengig av hva som inntreffer først. I tillegg, når prosedyren er fullført, vil β-agonistinfusjon (isoproterenol) starte med hastigheter 1-4μg/min. Når baseline-pulsen øker til >120 bpm, vil protokollen bli gjentatt, ved å bruke 3 ekstrastimuli fra et enkelt sted og med en sykluslengde for kjøretog på 400 msek. Pasienter vil bli ansett som induserbare og protokollen avsluttes for tidlig hvis monomorf ventrikkeltakykardi (VT - enten vedvarende - >30 sekunder i varighet - eller krever terminering på grunn av hemodynamisk ustabilitet) eller ventrikkelflimmer (Vf) induseres på et hvilket som helst stadium.

iv. Pasientgrupper

Basert på ovenstående vil 6 pasientundergrupper være tilgjengelige for sammenligning:

1. Gruppe A-pasienter - 35%<LVEF≤50% Gruppe 1-A: ingen NIRF-er til stede - ingen PVS utført Gruppe 2-A: minst én NIRF til stede - ikke induserbar (VT/Vf) ved PVS. Gruppe 3-A: minst en NIRF tilstede - induserbar ved PVS
2. Gruppe B-pasienter - LVEF≤35 % Gruppe 1-B: ingen NIRF-er til stede - ikke induserbar ved PVS Gruppe 2-B: minst én NIRF til stede - ikke induserbar ved PVS Gruppe 3-B: induserbar ved PVS v. Enhetsallokering og programmering Alle gruppe B-pasienter vil motta en ICD/CRT-D-enhet i samsvar med gjeldende internasjonale retningslinjer4, alle gruppe 3-A-pasienter (induserbar VT/Vf ved PVS) vil motta en ICD. Pasienter i gruppe 1-A og 2-A (henholdsvis lav og middels risiko) vil bli observert uten ICD-enhet. Enhetsprogrammering vil være enhetlig og vil bestå av 2 deteksjonssoner med lange deteksjonsintervaller for både å redusere upassende sjokk og øke sannsynligheten for at hendelsene tilsvarer avbrutt SCD, 49. Mer spesifikt vil den samme tilnærmingen som i PRESERVE EF-studien bli implementert, med sykluslengde for ventrikulær takykardibehandling som skal settes til 270-330 msek og antall intervaller som skal oppdages til 32. Sykluslengden for ventrikkelflimmerterapi vil bli satt til <270 msek og antall intervaller som skal detekteres til 18 av 24. I enheter med tidsprogrammering vil de samme sykluslengdene bli brukt, men intervallene vil bli satt til 7 sek for CL-er i ventrikkeltakykardiområdet og til 2,5 sek for de i ventrikkelflimmerområdet. Ventrikulær takykarditerapi vil bestå av flere forsøk med antitakykardi-pacing, etterfulgt av kardioversjonsforsøk på progressivt økende energi. Høyenergisjokk vil bli administrert for å avslutte ventrikkelflimmer.

vi. Oppfølging og statistikk Basert på tidligere studier (oppfølging av 46,9 måneder i studien til Gatzoulis et al og 55,2 måneder i den av Halliday et al), fremstår en 4-års eller 48 måneders oppfølging som et rimelig valg. Pasienter vil bli vurdert ved registrering, etter 30 dager og deretter hver 180. dag, inntil sensurering eller oppfølging er fullført. Biventrikulær pacingsprosent vil bli vurdert hos alle CRT-enhetsbærere (mål >95%). Ekstra besøk vil bli planlagt i tilfeller av enhetsaktivering og kliniske hendelser.

E. Kraftanalyse i. Forutsetninger Det forventes at 60 % av gruppe A-pasienter ikke har oppdaget NIRF-er (Gruppe 1-A), 30 % har minst én NIRF til stede, men som likevel ikke kan induseres ved PVS (Gruppe 2-A) og 10 % har begge NIRF (s) tilstede og være induserbar. På den annen side forventes det at 10 % av gruppe B-pasienter både ikke har NIRF-er og ikke kan induseres (Gruppe 1-B), 60 % har minst 1 NIRF mens de er ikke-induserbare (Gruppe 2-B) og 30 % har både NIRF(er) tilstede og være induserbare (Gruppe 3-B).

Etterforskerne antar en tilsvarende forekomst av MAE som varierer fra så høy som 50 % (gruppe 3-B, årlig forekomst 12,5 %), ned til 25 % (gruppe 3-A, årlig forekomst 8,3 % – tilsvarende 8,2 % årlig observert frekvens i høyrisikokohorten til PRESERVE EF-studien), 10 % (gruppe 2-B - årlig forekomst 2,5 %) og til og med 0 % (gruppe 1-A og 1-B), i høy, middels og lav risiko grupper, henholdsvis.

ii. Beregning av prøvestørrelse Basert på antakelsene ovenfor, tyder kraftanalyse på at for å oppnå 80 % effekt (β=0,2) på et signifikansnivå (α) på 0,05, med et allokeringsforhold [høyrisikoundergruppe til alle gruppepasienter, dvs. undergruppe 3:(1+2+3) på 0,1 for gruppe A-pasienter (35 %<LVEF≤50%)], vil kreve, etter justering for anslått 10 % tap å følge opp og for en interimsanalyse ved forekomst av halvparten av de forventede store arytmiske hendelsene (MAE), innrullering av 450 gruppe A-pasienter for å demonstrere riktigheten av studiehypotesen for nytten av den to-trinns multifaktorielle ikke-invasive EP-inkluderende risikostratifiseringstilnærmingen blant DCMP-populasjonen med relativt bevart LVEF i identifisere de med høy risiko for MAE, etter en oppfølging på 4 år.

Når det gjelder gruppe B, vil det, basert på oppmuntrende funn fra tidligere lignende studier, følges en overlegenhetstilnærming, med høy statistisk signifikans og statistiske kraftnivåer (henholdsvis 0,001 og 0,05), for å sikre at det er en betydelig fordel med hensyn til MAE-fri overlevelse for lav og middels risiko 1-B og 2-B versus høyrisiko 3-B undergruppe. Gitt konkurrerende risiko for dødelighet og implantasjon av utstyr, bør tilbakeholdelse av ICD-behandling basert på to-trinns risikostratifiseringstilnærming ikke påvirke total overlevelse. Dette fører [allokeringsforhold på 0,3 - 3-B/(1-B+2-B)] til en nødvendig prøvestørrelse på 225 pasienter, fulgt opp over en 48-måneders periode, igjen etter justering for anslåtte tap og en foreløpig analyse .

4. Diskusjon Den foreslåtte lagdelte, multifaktorielle, PVS-inkluderende to-trinns tilnærmingen har som mål å kombinere fordelene med både NIRF-deteksjon og PVS-induserbarhet med studiedesign som tillater avgjørende sammenligning av prognostisk nøyaktighet av ulike NIRF-er og mellom NIRF-er og kombinasjonsalgoritmen. Videre er ReCONSIDER-tilnærmingen potensielt overlegen cMRI-alternativet som for tiden er under intens fokus gitt at den potensielle elektriske ustabiliteten relatert til det unormale substratet også vil bli tatt i betraktning (vurdering for sent potensial, ventrikulære ekstrasystoler, ventrikulær ikke-vedvarende takykardi tilstedeværelse) med flere fasetter av arytmogenese også vurdert (repolarisasjonsavvik, sympatisk overdrive), ikke påviselig av LGE.