Arrhythmische Risikostratifizierung bei nicht-ischämischer dilatativer Kardiomyopathie (ReCONSIDER)

1. Studienhypothese Es besteht ein dringender Bedarf, zusätzlich zur LVEF die Risikostratifizierungsansätze für DCMP-Patienten zu überdenken, um Untergruppen mit hohem Arrhythmierisiko zu identifizieren, die von ICD profitieren könnten. Diese Aufgabe könnte entweder durch bildgebende und/oder nicht-invasive, EKG-bezogene Risikostratifizierungstechniken erreicht werden. In dieser Richtung führten die Forscher kürzlich einen zweistufigen multifaktoriellen, nicht-invasiven EKG-Befund ein, der zu einem Ansatz mit programmierter ventrikulärer Stimulation (PVS) und elektrophysiologischer Studie (EP) führte, um das wirklich hohe Risiko eines postmyokardialen Infarkts (MI) zu modifizieren und zu schützen. KHK-Patienten mit einer LVEF≥40 %. Basierend auf der Tatsache, dass diejenigen DCMP-Patienten, die durch PVS zu anhaltender ventrikulärer Tachykardie/Fibrillation (VT/Vf) induziert werden können, diejenigen sind, die am wahrscheinlichsten eine angemessene ICD-Therapie erhalten, unabhängig vom Grad der linksventrikulären kontraktilen Dysfunktion oder/und dem Vorhandensein einer komplexen ventrikulären Ektopie schlagen die Forscher nun einen ähnlichen zweistufigen, multifaktoriellen, nicht-invasiven, EP-inklusiven Ansatz bei der DCMP-Population mit entweder relativ erhaltener (35 % < LVEF ≤ 50 % – Gruppe A) oder reduzierter (LVEF ≤ 35 % – Gruppe B) vor. ventrikuläre systolische Funktion. Der Kern dieses Ansatzes liegt in der Prämisse, dass NIRFs ein arrhythmogenes Potenzial erkennen und invasive PVS feststellen, ob es zu einer klinischen Arrhythmogenese führt, wobei die Empfindlichkeit der ersteren mit der Spezifität der letzteren kombiniert wird.

   Es wird vermutet, dass dieser Ansatz zu i. Erkennung einer Untergruppe mit hohem Risiko unter DCMP-Patienten mit 35 % < LVEF ≤ 50 %, die von einem ICD in Bezug auf die Gesamtmortalität profitieren würden (vorausgesetzt, dass ihre Nicht-SCD-Mortalitätskomponente niedrig ist, da sie sich in frühen Stadien der Herzinsuffizienz mit relativ erhaltener Herzinsuffizienz befinden systolische Funktion) ii. Schichtung der Kohorte mit LVEF ≤ 35 % in klar erkennbare Arrhythmie-Risikogruppen, wobei Patienten in der niedrigsten Gruppe eine Gesamtmortalität aufweisen, die hauptsächlich auf Herzinsuffizienz-bedingten Tod zurückzuführen ist, und potenzielle ICD-Vorteile, die durch potenzielle Komplikationen zunichte gemacht werden.

2. Population und Methoden ReCONSIDER ist eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie mit dem Ziel, DCMP-Patienten in 17 große elektrophysiologische Zentren in Griechenland aufzunehmen. Die Erstattung für alle Geräte erfolgt durch den griechischen Staat. Die Studie steht unter der Schirmherrschaft der Hellenic Cardiology Society, auf deren sicheren Servern die Online-Patientendatenbank verwaltet wird. Ein- und Ausschlusskriterien sind in den entsprechenden Abschnitten beschrieben.

A. Endpunkte i. Primärer Endpunkt: Auftreten eines schweren arrhythmischen Ereignisses (MAE) (ICD-Aktivierung ± plötzlicher Herztod ± anhaltende ventrikuläre Tachykardie/Kammerflimmern) ii. Sekundäre Endpunkte: Sterblichkeit (aller Ursache und aufgrund von Herzinsuffizienz) - Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz - Gerätebedingte Komplikationen (einschließlich Taschen- und Elektrodeninfektionen sowie unangemessene Therapien) B. Stratifizierung und Behandlung i. NIRFs

Das Vorhandensein der folgenden NIRFs wird bewertet:

1. Vorgeschichte von Synkopen und/oder Präsynkopen ohne prodromale Symptome, die typisch für vagal vermittelte Ereignisse sind
2. LV-enddiastolischer Durchmesser > 60 mm in der Echokardiographie
3. LGE-Präsenz (qualitativer Ansatz – dichotomer Wert)
4. > 30 ventrikuläre Extrasystolen/Stunde im 24-Stunden-Elektrokardiogramm
5. Vorhandensein einer nicht anhaltenden ventrikulären Tachykardie in der 24-Stunden-Elektrokardiographie
6. 2/3 positive Kriterien für Spätpotentiale, entweder konventionell oder modifiziert43
7. QTc abgeleitet aus 24-Stunden-Elektrokardiographie > 440 ms (Männer) oder > 450 ms (Frauen)44 gemäß der Fridericia-Formel aus einem Signal, das in 3 pseudo-orthogonalen Ableitungen aufgezeichnet wurde
8. Ambulanter T-Wellen-Wechsel ≥65 μV in 2 Holter-Kanälen20, 45
9. Standardabweichung der normalen RR-Intervalle ≤ 75 ms bei der ambulanten Elektrokardiographie
10. Verzögerungskapazität ≤ 4,5 ms und Beginn der Herzfrequenzturbulenz ≥ 0 % und Anstieg der Herzfrequenzturbulenz ≤ 2,5 ms46 ii. Herz-MRT-Protokoll Das Herz-MRT-Protokoll umfasst Folgendes: Alle rekrutierten Patienten werden einer cMRT in einem 1,5-Tesla-System unterzogen. Alle cMRI-Standorte erfüllen die Anforderungen an Fachwissen und Ausrüstung, um an der Studie beteiligt zu sein. Jedes teilnehmende Zentrum hat die Genehmigung seiner jeweiligen Ethikkommission. Die Analyse wird mit spezieller Computersoftware durchgeführt.

Die Messungen bestehen aus den rechts- und linksventrikulären Volumina am Ende der Diastole und am Ende der Systole, der Ejektionsfraktion beider Ventrikel und werden durch die Analyse von Cine-Sequenzen bereitgestellt, die an beiden Ventrikeln durchgeführt werden. Endokard und Epikard werden sowohl in der Enddiastole als auch in der Endsystole konturiert, um das enddiastolische und das endsystolische Volumen und anschließend das LV-Schlagvolumen, die Ejektionsfraktion und die myokardiale Masse zu definieren. Alle Parameter werden auf die Körperoberfläche indiziert.

Darüber hinaus werden kardiale MRT-Studien späte Bilder nach der Gadolinium-Infusion unter Verwendung einer Inversions-Erholungssequenz umfassen, wobei der späte gadoliniumverstärkte Bereich als Prozentsatz der linksventrikulären Masse ausgedrückt wird. Das Vorhandensein von LGE in irgendeinem Ausmaß stellt eine positive Studie in Bezug auf das Vorhandensein von NIRF dar. LGE-Lokalisierung und -Muster werden ebenfalls zur weiteren Analyse aufgezeichnet.

iii. Programmiertes ventrikuläres Stimulationsprotokoll Das PVS-Protokoll besteht aus bis zu 3 Extrastimuli, die von 2 verschiedenen rechtsventrikulären Stellen eingeführt werden, vorzugsweise dem Apex und dem Ausflusstrakt. Diese Extrastimuli werden einem Antriebsstrang folgen, der aus 6 Stimuli mit 2 Zykluslängen (550 ms und 400 ms) an der ersten Stelle und mit einer einzelnen Zykluslänge (400 ms) an der zweiten Stelle besteht. Kopplungsintervalle zwischen Extrastimuli werden um Intervalle von 10 ms verkürzt, bis Refraktärzeit oder ein Intervall von 200 ms erreicht ist – je nachdem, was zuerst eintritt. Darüber hinaus beginnt nach Abschluss des Verfahrens die Infusion des β-Agonisten (Isoproterenol) mit Raten von 1-4 μg/min. Sobald die Grundlinien-Herzfrequenz auf > 120 bpm ansteigt, wird das Protokoll wiederholt, wobei 3 Extrastimuli von einer einzelnen Stelle und mit einer Zykluslänge von 400 ms des Fahrzugs verwendet werden. Patienten gelten als induzierbar und das Protokoll wird vorzeitig beendet, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt eine monomorphe ventrikuläre Tachykardie (VT – entweder anhaltend – > 30 Sekunden Dauer – oder eine Beendigung aufgrund hämodynamischer Instabilität erforderlich) oder Kammerflimmern (Vf) induziert wird.

iv. Patientengruppen

Basierend auf dem oben Gesagten stehen 6 Patientenuntergruppen zum Vergleich zur Verfügung:

1. Patienten der Gruppe A – 35 % < LVEF ≤ 50 % Gruppe 1-A: keine NIRF vorhanden – keine PVS durchgeführt Gruppe 2-A: mindestens eine NIRF vorhanden – nicht induzierbar (VT/Vf) bei PVS. Gruppe 3-A: mindestens ein NIRF vorhanden – induzierbar durch PVS
2. Patienten der Gruppe B – LVEF ≤ 35 % Gruppe 1-B: keine NIRFs vorhanden – nicht durch PVS induzierbar Gruppe 2-B: mindestens ein NIRF vorhanden – durch PVS nicht induzierbar Gruppe 3-B: durch PVS induzierbar v. Gerätezuordnung und -programmierung Alle Patienten der Gruppe B erhalten ein ICD/CRT-D-Gerät gemäß den aktuellen internationalen Richtlinien4. Alle Patienten der Gruppe 3-A (induzierbare VT/Vf nach PVS) erhalten einen ICD. Patienten der Gruppen 1-A und 2-A (geringes bzw. mittleres Risiko) werden ohne ICD-Gerät beobachtet. Die Geräteprogrammierung ist einheitlich und umfasst 2 Erkennungszonen mit langen Erkennungsintervallen, um sowohl unangemessene Schocks zu reduzieren als auch die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass die Ereignisse einem abgebrochenen SCD entsprechen, 49. Genauer gesagt wird derselbe Ansatz wie in der PRESERVE EF-Studie implementiert, wobei die Zykluslänge der ventrikulären Tachykardie-Therapie auf 270–330 ms und die Anzahl der zu erkennenden Intervalle auf 32 festgelegt wird. Die Zykluslänge der Therapie mit Kammerflimmern wird auf <270 ms und die Anzahl der zu erkennenden Intervalle auf 18 von 24 eingestellt. Bei Geräten mit Zeitprogrammierung werden die gleichen Zykluslängen verwendet, aber die Intervalle werden auf 7 Sekunden für CLs im Bereich der ventrikulären Tachykardie und auf 2,5 Sekunden für diejenigen im Bereich des Kammerflimmerns eingestellt. Die Therapie der ventrikulären Tachykardie besteht aus mehreren Antitachykardie-Stimulationsversuchen, gefolgt von Kardioversionsversuchen mit zunehmender Energie. Zur Beendigung des Kammerflimmerns werden hochenergetische Schocks verabreicht.

vi. Follow-up und Statistiken Basierend auf früheren Studien (Follow-up von 46,9 Monaten in der Studie von Gatzoulis et al. und 55,2 Monate in der Studie von Halliday et al.) erscheint ein Follow-up über 4 Jahre oder 48 Monate eine vernünftige Wahl. Die Patienten werden bei der Aufnahme, nach 30 Tagen und dann alle 180 Tage bis zur Zensur oder zum Abschluss der Nachsorge beurteilt. Der Prozentsatz der biventrikulären Stimulation wird bei allen Trägern von CRT-Geräten bewertet (Ziel > 95 %). Bei Geräteaktivierung und klinischen Ereignissen werden zusätzliche Besuche geplant.

E. Leistungsanalyse i. Annahmen Somit wird erwartet, dass bei 60 % der Patienten der Gruppe A keine NIRF nachgewiesen werden (Gruppe 1-A), bei 30 % mindestens ein NIRF vorhanden ist, aber durch PVS nicht induzierbar ist (Gruppe 2-A) und bei 10 % beide NIRF vorliegen (s) vorhanden und induzierbar sein. Andererseits wird erwartet, dass 10 % der Patienten der Gruppe B keine NIRF haben und nicht induzierbar sind (Gruppe 1-B), 60 % mindestens 1 NIRF haben, während sie nicht induzierbar sind (Gruppe 2-B) und 30 % haben beide NIRF(s) vorhanden und induzierbar (Gruppe 3-B).

Die Forscher gehen von einer entsprechenden Inzidenz von MAEs aus, die von 50 % (Gruppe 3-B, jährliche Inzidenz 12,5 %) bis hinunter zu 25 % (Gruppe 3-A, jährliche Inzidenz 8,3 %) reicht - ähnlich der beobachteten jährlichen Rate von 8,2 % in der Kohorte mit hohem Risiko der PRESERVE EF-Studie), 10 % (Gruppe 2-B – jährliche Inzidenz 2,5 %) und sogar 0 % (Gruppen 1-A und 1-B) im hohen, mittleren und niedrigen Risiko Gruppen bzw.

ii. Berechnung der Stichprobengröße Basierend auf den obigen Annahmen legt die Power-Analyse nahe, dass, um eine 80 %-ige Power (β = 0,2) auf einem Signifikanzniveau (α) von 0,05 zu erreichen, mit einem Zuordnungsverhältnis [Untergruppe mit hohem Risiko zu allen Gruppenpatienten, d. h. Untergruppe 3: (1+2+3) von 0,1 für Patienten der Gruppe A (35 % < LVEF ≤ 50 %)], würde nach Anpassung um prognostizierte Verluste von 10 % eine Nachverfolgung und eine Zwischenanalyse bei Auftreten der Hälfte von erfordern die erwarteten schweren arrhythmischen Ereignisse (MAEs), Rekrutierung von 450 Patienten der Gruppe A, um die Richtigkeit der Studienhypothese für die Nützlichkeit des zweistufigen, multifaktoriellen, nicht-invasiven EP-inklusiven Risikostratifizierungsansatzes in der DCMP-Population mit relativ erhaltener LVEF zu demonstrieren Identifizierung von Personen mit hohem MAE-Risiko nach einer Nachbeobachtung von 4 Jahren.

In Bezug auf Gruppe B wird basierend auf ermutigenden Ergebnissen früherer ähnlicher Studien ein Überlegenheitsansatz mit hoher statistischer Signifikanz und statistischer Aussagekraft (0,001 bzw. 0,05) verfolgt, um sicherzustellen, dass es einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das MAE-freie Überleben für gibt die 1-B- und 2-B-Untergruppe mit niedrigem und mittlerem Risiko gegenüber der 3-B-Untergruppe mit hohem Risiko. Angesichts konkurrierender Mortalitäts- und Geräteimplantationsrisiken sollte daher das Aussetzen der ICD-Therapie auf der Grundlage des zweistufigen Risikostratifizierungsansatzes das Gesamtüberleben nicht beeinträchtigen. Dies führt [Zuteilungsverhältnis von 0,3 – 3-B/(1-B+2-B)] zu einer erforderlichen Stichprobengröße von 225 Patienten, die über einen Zeitraum von 48 Monaten nachbeobachtet werden, wiederum nach Anpassung für prognostizierte Verluste und einer Zwischenanalyse .

4. Diskussion Der vorgeschlagene abgestufte, multifaktorielle, PVS-inklusive zweistufige Ansatz strebt danach, die Vorteile sowohl der NIRF-Erkennung als auch der PVS-Induzierbarkeit mit einem Studiendesign zu kombinieren, das einen entscheidenden Vergleich der prognostischen Genauigkeit verschiedener NIRFs und zwischen NIRFs und dem kombinatorischen Algorithmus ermöglicht. Darüber hinaus ist der ReCONSIDER-Ansatz der cMRT-Alternative, auf die derzeit intensiv geachtet wird, möglicherweise überlegen, da die potenzielle elektrische Instabilität im Zusammenhang mit dem abnormalen Substrat ebenfalls mit mehr Facetten berücksichtigt wird (Bewertung auf Spätpotenzial, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre nicht anhaltende Tachykardie). der Arrhythmogenese ebenfalls berücksichtigt (Repolarisationsanomalien, sympathischer Overdrive), nicht durch LGE nachweisbar.