Effekten og sikkerheten til Plecanatid sammenlignet med placebo ved behandling av funksjonell forstoppelse

Eksperimentell: Plekanatidgruppe(n=320)

Undersøkelsesproduktene administreres oralt, hver pasient vil ta ett bord (Plecanatid 3,0 mg) en gang daglig (QD) dagen før kl. 18:00 med omtrent vann. Hvis undersøkelsesproduktet ikke tas på dagen før kl. 18.00, hopp over dosen den dagen og ta neste dose på neste ordinære tidspunkt. Behandlingsvarigheten er 12 uker.

Legemiddel: Plecanatid

Plecanatid eller Placebo; Vei for Plecanatid/placebo administrasjon: tablett; dosering: 30mg, doseringsform oral; Administrasjonshyppighet: QD

Andre navn:

• Placebo

Placebo komparator: Placebogruppe (n=320)

Undersøkelsesproduktene administreres oralt, hver pasient vil ta ett bord (Placebo 3mg) QD dagen før kl. 18:00 med omtrent vann. Hvis undersøkelsesproduktet ikke tas på dagen før kl. 18.00, hopp over dosen den dagen og ta neste dose på neste ordinære tidspunkt. Behandlingsvarigheten er 12 uker.

Legemiddel: Plecanatid

Plecanatid eller Placebo; Vei for Plecanatid/placebo administrasjon: tablett; dosering: 30mg, doseringsform oral; Administrasjonshyppighet: QD

Andre navn:

• Placebo

Antall varige overordnede CSBM-responders, gjennomsnittlig erstatningsmetode

Det primære effektendepunktet vil være andelen pasienter som totalt sett responderer på fullstendig spontan avføring (CSBM) i løpet av den 12 uker lange behandlingsperioden. En CSBM ukentlig responder er definert som en pasient som har ≥ 3 CSBM per uke og en økning fra baseline på ≥ 1 CSBM for den uken. En total CSBM-responder er en pasient som er en ukentlig CSBM-responder i minst 9 av de 12 behandlingsukene, inkludert minst 3 av de siste 4 ukene.

Endring fra baseline i CSBM-er (CSBM-er/uke) i løpet av den 12-ukers behandlingsperioden , gjennomsnittlig erstatningsmetode

Endringen fra baseline i antall komplette spontane tarmbevegelser (CSBM) i løpet av den 12-ukers behandlingsperioden ble analysert. Baseline var gjennomsnittlig antall CSBMer registrert i løpet av den 2-ukers baseline-dagbokvurderingsperioden før den første dosen av studiemedikamentet. En CSBM var en avføring som skjedde i fravær av bruk av avføringsmiddel innen 24 timer og var assosiert med følelsen av fullstendig evakuering.

Endring fra baseline i SBM-er (SBM-er/uke) i løpet av den 12-ukers behandlingsperioden, gjennomsnittlig erstatningsmetode

Endringen fra baseline i antall spontane tarmbevegelser (SBM) over den 12-ukers behandlingsperioden ble analysert. Baseline var gjennomsnittlig antall SBM registrert i løpet av den 2-ukers baseline-dagbokvurderingsperioden før den første dosen av studiemedikamentet. De ukentlige SBM-totalene ble utledet fra de daglige dagbokoppføringene som ble rapportert i løpet av behandlingsperioden.

Endring fra baseline i gjennomsnittlig ukentlig belastningsscore over den 12-ukers behandlingsperioden, gjennomsnittlig erstatningsmetode

Endringen fra baseline i belastningsskåren over den 12 uker lange behandlingsperioden ble analysert. Baseline var gjennomsnittet av ikke-manglende anstrengingsskårer registrert i løpet av den 2-ukers baseline-dagbokvurderingsperioden før den første dosen av studiemedikamentet. Den ukentlige gjennomsnittlige belastningsskåren ble avledet fra belastningsskårene rapportert i løpet av behandlingsperioden i Daily Symptom Diary. Alvorligheten av belastningen under avføring ble vurdert på en 5-punkts Likert-skala der 0 = ingen, 1 = mild, 2 = moderat, 3 = alvorlig og 4 = svært alvorlig.

Endring fra baseline i gjennomsnittlig ukentlig SBM-avføringskonsistens over den 12-ukers behandlingsperioden, gjennomsnittlig erstatningsmetode

Endringen fra baseline i avføringens konsistensscore (dvs. BSFS) i løpet av den 12-ukers behandlingsperioden ble analysert. Baseline var gjennomsnittlig BSFS-score registrert i løpet av den 2-ukers baseline-dagbokvurderingsperioden før den første dosen av studiemedikamentet. Den ukentlige gjennomsnittlige BSFS-skåren per pasient ble avledet fra BSFS-oppføringene rapportert i løpet av behandlingsperioden i den daglige symptomdagboken.

Avføringskonsistensen til hver avføring (BM) ble vurdert av pasienter ved å bruke 7-punkts Bristol Stool Form Scale [BSFS] fra 1 til 7.

1. skille harde klumper som nøtter (vanskelig å passere)
2. pølseformet men klumpete
3. som en pølse, men med sprekker på overflaten
4. som en pølse eller slange, glatt og myk
5. myke klatter med tydelige kanter (passeres lett)
6. luftige stykker med fillete kanter, en grøtaktig avføring
7. vannaktig, ingen faste biter (helt flytende)

Behandlingstilfredshet

For uke 4, 8 og 12 (EOT) vil behandlingstilfredshetsspørsmålet på Patient Global Assessment (PAG) spørreskjemaer bli analysert separat ved hvert besøk ved å bruke en ANCOVA med faste effekter for kjønn (stratifiseringsvariabel) og behandling. (Klasse 1-5; 1=ingen, 2=mild, 3=moderat, 4=alvorlig, 5=svært alvorlig)

Tid for første gang CSBM og SBM, gjennomsnittlig erstatningsmetode

Tider til første CSBM og første SBM vil bli definert som tiden fra den første dosen av studiemedikamentet til tidspunktet for henholdsvis den første SBM og CSBM. Pasienter som ikke har hatt en SBM vil bli sensurert på tidspunktet for deres første inntak av redningsmedisin (ikke mindre enn 72 timer etter første dose av studiemedikamentet) eller på tidspunktet for tidlig uttak, avhengig av hva som er tidligere.

Den primære analysen av tid til første SBM vil være å sammenligne hver plecanatid-behandling med placebo via en 2-sidig log-rank test, stratifisert etter kjønn. Funksjonene av tid til første SBM for hver behandlingsgruppe vil bli estimert ved å bruke K-M produktgrensemetoden. Tosidige, 95 % CI for median tid til første SBM og andre kvartiler vil bli beregnet, etter behandlingsgruppe.

En lignende analyse vil bli gjort for tid til første CSBM

Prosent av pasienter med en SBM innen 24 timer etter den første dosen

Prosentandelen av pasienter med SBM ≤24 timer etter første dose vil bli analysert ved å bruke en Cochran-Mantel-Haenszel(test) (CMH)-test stratifisert etter kjønn for å teste forskjellen mellom hver plecanatidgruppe og placebo.

Prosent av pasienter med CSBM innen 24 timer etter første dose

Prosentandelen av pasienter med CSBM ≤24 timer etter første dose vil bli analysert ved å bruke en Cochran-Mantel-Haenszel(test) CMH-test stratifisert etter kjønn for å teste forskjellen mellom hver plecanatidgruppe og placebo.

Pasientrapporterte symptomer assosiert med forstoppelse

Pasientrapporterte daglige symptomer assosiert med forstoppelse, målt ved hjelp av 5-punktsskåren (0-4 vurdering), for behandlingsperioden vil være gjennomsnittet av ikke-manglende pasientskårer per uke, rapportert i løpet av den perioden. Det vil bli gjort sammenligninger av endringer fra baseline for hver parameter mellom hver plecanatid-behandlingsgruppe og placebo, ved bruk av en lineær blandet-effekt-modell under forutsetning av normalfordelte residualer med behandlingsgruppe, uke, interaksjon av behandling og uke, kjønn og tilsvarende baseline verdi som faste effekter og tilfeldig avskjæring for pasient.

Bruk av redningsmedisin

Tid til bruk av redningsmedisin vil bli definert som tiden fra første dose studiemedisin til tidspunktet for første bruk av gitt redningsmedisin (Dulcolax®). Pasienter som ikke har tatt Dulcolax® vil bli sensurert på tidspunktet for deres siste redningsmedisinvurdering eller på tidspunktet for tidlig uttak, avhengig av hva som er tidligst.

Pasient globale vurderinger

Pasientens globale vurderinger inkluderer alvorlighetsgrad av forstoppelse, endringer i forstoppelsessymptomer og behandlingsvurderinger vil bli rapportert på (hvis aktuelt) dag 1 førdose, uke, 4, 8 og 12 eller (slutt på behandling) EOT og (slutt av studien) EOS . Data vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk på observerte data og endring fra baseline (der det er aktuelt). I tillegg vil hver vurdering analyseres separat ved hvert besøk ved bruk av en ANCOVA med faste effekter for kjønn (stratifiseringsvariabel) og behandling.

I tillegg vil en responder-analyser basert på endring i forstoppelsessymptomer bli utført:

Pasientens respons er minimalt forbedret eller bedre (dvs. skår ≤ 3), eller pasientens respons er mye bedre eller bedre (dvs. skår ≤ 2)

Pasientvurdering av forstoppelse- Livskvalitet- (PAC-QOL©)

Pasientens QOL, målt ved hjelp av PAC-QOL©-spørreskjemaene med 28 elementer, vil bli rapportert i uke 4, 8 og 12/EOT, og ved slutten av post-behandlingsperioden. Det vil bli gjort sammenligninger av endringer fra baseline for det totale gjennomsnittet av de 28 elementene mellom hver plecanatid-behandling og placebo ved bruk av en ANCOVA-modell med behandlingsgruppe og kjønn som fasteffekttermer, og den tilsvarende baseline-verdien til parameteren som en kovariat.

Underskala-skårene (dvs. fysisk ubehag, psykososialt ubehag, bekymringer/bekymringer og tilfredshet) vil også bli analysert separat. For målingene rapportert ved slutten av etterbehandlingsperioden, vil det bli gjort ytterligere sammenligninger av endringer fra uke 12/EOT.

Pasientvurdering av obstipasjon - Symptomer - (PAC-SYM©)

Pasientens symptomer, målt ved hjelp av 12-punkts pasientvurdering av obstipasjonssymptomer (PAC-SYM©) spørreskjemaer vil bli rapportert i uke 4, 8 og 12 (EOT), og ved slutten av post-behandlingsperioden. Det vil bli gjort sammenligninger av endringer fra baseline for det totale gjennomsnittet av de 12 elementene mellom hver plecanatid-behandling og placebo ved bruk av en ANCOVA-modell med behandlingsgruppe og kjønn som fast-effekt-termer, og den tilsvarende baseline-verdien av parameteren som en kovariat.

De individuelle skårene (f.eks. ubehag i magen, smerter i magen osv.) vil også bli analysert separat. For målingene rapportert ved slutten av etterbehandlingsperioden, vil det bli gjort ytterligere sammenligninger av endringer fra uke 12/EOT.

Sikkerhetsendepunkter

Evaluering av sikkerheten til plecanatid én gang daglig i løpet av 12 ukers dosering vil være basert på forekomsten av behandlingsoppståtte bivirkninger (TEAE), vitale tegn, kliniske laboratorievurderinger og EKG, og sammenlignet med de som er notert i placebogruppen.