Eksploracyjna ocena biomarkerów związanych z odpowiedzią na leczenie Cosentyx (Secukinumab) u pacjentów z łuszczycą (BIOMARKER)

Łuszczyca zwykła jest przewlekłą zapalną chorobą skóry, która charakteryzuje się wypukłymi, dobrze odgraniczonymi, rumieniowymi blaszkami i dotyka około 2% populacji kaukaskiej.

Pacjenci cierpiący na łuszczycę o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego mogą być leczeni różnymi środkami ogólnoustrojowymi i sposobami leczenia, w tym retinoidami, fototerapią i/lub lekami immunomodulującymi, w tym metotreksatem, cyklosporyną i fumaranami. Pacjenci są regularnie monitorowani w celu określenia skuteczności leczenia i wykrycia objawów toksyczności ogólnoustrojowej. Istotnie, brak skuteczności i/lub toksyczności terapeutycznej to czynniki, które wymagają ponownej oceny terapii. Oprócz konwencjonalnych terapii ogólnoustrojowych, systemowe terapie „biologiczne” odgrywają coraz ważniejszą rolę w leczeniu łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Te metody leczenia są wynikiem postępu w zrozumieniu patofizjologii łuszczycy, w połączeniu z postępem w badaniach molekularnych biologii, aby zapewnić bardziej ukierunkowaną terapię. Leki biologiczne obejmują leki ukierunkowane na wytwarzanie lub transdukcję sygnału czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFα), a ostatnio środki ukierunkowane na określone cytokiny, o których wiadomo, że odgrywają ważną rolę w chorobie, w tym interleukinę (IL) 12/23.

Pomimo tych postępów w leczeniu łuszczycy, stosunkowo niewielka liczba pacjentów początkowo nie reaguje na biologiczne leczenie łuszczycy lub nawrót w trakcie leczenia. W rzeczywistości leczenie inhibitorami TNFα i przeciwciałami monoklonalnymi IL-12/23 nie indukuje kontroli choroby (PASI 75) u około 20-30% pacjentów.

Alternatywną terapią biologiczną, niedawno zarejestrowaną do leczenia łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jest Secukinumab (Cosentyx®). Sekukinumab wiąże się z ludzką IL-17A i neutralizuje bioaktywność tej cytokiny. IL-17A jest coraz częściej uznawana za jedną z głównych cytokin prozapalnych w chorobach zapalnych o podłożu immunologicznym, w tym w łuszczycy. Rekombinowane, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw ludzkiej IL-17A o wysokim powinowactwie, należące do klasy IgG1/κ, leczenie Secukinumabem spowodowało odsetek odpowiedzi chorobowych sięgający prawie 80%, co zmierzono jako 90% poprawę w łuszczycy Miara wskaźnika obszaru i dotkliwości (PASI). Ponadto leczenie Secukinumabem wiązało się z lepszą poprawą wskaźników jakości życia (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) w porównaniu z leczeniem inhibitorem IL12/23, Ustekinumabem. Biorąc pod uwagę, że leczenie lekami biologicznymi jest podobno związane z utratą odpowiedzi w czasie, rozwój nowych klas leków biologicznych, w tym ukierunkowanych na IL-17, został przyjęty z zadowoleniem w zakresie rozszerzenia arsenału leczenia łuszczycy.

Pomimo danych klinicznych potwierdzających zastosowanie Secukinumabu w leczeniu łuszczycy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, obecnie nie ma narzędzi molekularnych pozwalających określić, którzy pacjenci prawdopodobnie zareagują na leczenie. Identyfikacja biomarkerów odpowiedzi choroby nie tylko ułatwiłaby zoptymalizowane i spersonalizowane leczenie, ale także zapewniłaby, że pacjenci, którzy prawdopodobnie nie zareagują, nie będą narażeni na ryzyko związane z leczeniem biologicznym, wynikające głównie z długotrwałej immunosupresji. Ponadto, biorąc pod uwagę, że łuszczyca jest często związana z kilkoma chorobami zapalnymi, w tym łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą zapalną jelit, takie biomarkery mogą również odgrywać kluczową rolę w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie tych współistniejących chorób na terapię biologiczną.

Interesującym potencjalnym typem biomarkera jest obecność polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP). Takie polimorfizmy to zmiany w (i) genach, które mogą być związane z genetyczną podatnością na określone choroby lub (ii) genach, które są ważne w szlakach molekularnych zaangażowanych w chorobę i/lub odpowiedź na leczenie. Wiele odpowiednich genów w tych szlakach zostało zaangażowanych w badania asocjacyjne całego genomu. Na przykład w przypadku łuszczycy zidentyfikowano SNP w komórkowych transporterach wypływu metotreksatu, które mogą wpływać zarówno na odpowiedź na leczenie, jak i ryzyko toksyczności metotreksatu. Z drugiej strony zmiany w genach ważnych dla wewnątrzkomórkowego metabolizmu metotreksatu nie przewidywały odpowiedzi na leczenie metotreksatem. Co ciekawe, podobno zmiany w genie receptora IL17A i IL17A nie są związane z podatnością na łuszczycowe zapalenie stawów, chociaż takie zmiany wymagają systematycznego zbadania, szczególnie u pacjentów z łuszczycą.

Dodatkowym potencjalnym typem biomarkera jest skórna ekspresja peptydów przeciwdrobnoustrojowych (AMP). Początkowo zidentyfikowana w skórze żaby, ekspresja AMP w ludzkiej skórze łuszczycowej, w szczególności ludzkiej beta-defensyny 2, została zidentyfikowana prawie dwie dekady temu. Od tego czasu stało się jasne, że w zmienionej chorobowo skórze pacjentów z łuszczycą w porównaniu z normalną skórą dochodzi do silnej ekspresji szeregu AMP. Białka te pełnią ochronną funkcję przeciwdrobnoustrojową w skórze, ale jednocześnie mogą pełnić rolę immunomodulacyjną. Dlatego można sobie wyobrazić, że mogą one wpływać na patofizjologię łuszczycy. Rzeczywiście, wykazano, że katelicydyna AMP (LL37) moduluje prozapalne odpowiedzi keratynocytów in vitro, co skłoniło autorów do spekulacji, że LL37 „może promować łuszczycę związaną z IL17/IL22 i IL6”. Tak więc jest przynajmniej możliwe, że leczenie lekami biologicznymi ukierunkowanymi na IL17 nie tylko wpływa na skórną ekspresję AMP, ale także zmienia skórne środowisko zapalne, co może skutkować głębokimi zmianami we florze bakteryjnej skóry, którą wspiera skóra.

W tym celu trzecim obiecującym typem biomarkera jest obecność i skład flory bakteryjnej skóry; mikrobiom skóry. Termin „mikrobiom skórny” opisuje florę mikrobiologiczną, która zasiedla ludzką skórę. Istnieją dowody na to, że flora może być regulowana w sposób zależny od czasu, płci i leków. Rzeczywiście, opisanie i zrozumienie mikrobiomu skóry jest obecnie przedmiotem intensywnych wysiłków badawczych w celu określenia roli, jaką może odgrywać w kilku chorobach skóry, w tym atopowym zapaleniu skóry i chorobach pęcherzowych.

Podczas gdy kilka badań sugerowało zmiany w składzie mikrobiologicznym związane z łuszczycą, stosunkowo niewiele badań dotyczyło podłużnych zmian w mikrobiomie podczas terapii. Rzeczywiście, obecnie nie ma badań, które konkretnie miałyby na celu zidentyfikowanie zmian w mikrobiomie skóry w ramach terapii ukierunkowanej na IL17. Biorąc pod uwagę znaczenie IL17 w patofizjologii łuszczycy, ta ważna luka w naszej wiedzy wymaga pilnego uzupełnienia.

Podsumowując, niniejsze badanie ma na celu identyfikację i opisanie obecności zmienności genetycznych regulujących podatność na łuszczycę i odpowiedź na leczenie sekukinumabem. Te dane genetyczne zostaną uzupełnione o dane funkcjonalne określające ekspresję genów przed iw trakcie leczenia oraz skorelowane z ekspresją AMP i składem mikrobiomu skóry. Wykorzystując zarówno dane genetyczne, jak i fenotypowe, dążymy do zidentyfikowania nowych biomarkerów, które można rygorystycznie przetestować i zweryfikować w kolejnych badaniach.