Explorative Bewertung von Biomarkern im Zusammenhang mit dem Behandlungsansprechen auf Cosentyx (Secukinumab) bei Psoriasis-Patienten (BIOMARKER)

Psoriasis vulgaris ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die durch erhabene, gut abgegrenzte, erythematöse Plaques gekennzeichnet ist und etwa 2 % der kaukasischen Bevölkerung betrifft.

Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer Psoriasis leiden, können mit einer Vielzahl von systemischen Mitteln und Behandlungsmodalitäten behandelt werden, einschließlich Retinoiden, Phototherapie und/oder immunmodulatorischen Arzneimitteln, einschließlich Methotrexat, Ciclosporin und Fumaraten. Die Patienten werden regelmäßig überwacht, um die Wirksamkeit der Behandlung zu bestimmen und Anzeichen einer systemischen Toxizität zu erkennen. In der Tat sind mangelnde Wirksamkeit und/oder therapeutische Toxizität Faktoren, die eine Neubewertung der Therapie erfordern. Zusätzlich zu den konventionellen systemischen Behandlungen spielen systemische „biologische“ Therapien eine immer wichtigere Rolle bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis Biologie, um gezielter therapieren zu können. Zu den Biologika gehören Medikamente, die auf die Produktion oder Signaltransduktion des Tumornekrosefaktors alpha (TNFα) abzielen, und in jüngerer Zeit Wirkstoffe, die auf spezifische Zytokine abzielen, von denen bekannt ist, dass sie eine wichtige Rolle bei der Krankheit spielen, einschließlich Interleukin (IL) 12/23.

Trotz dieser Fortschritte in der Psoriasis-Therapie spricht eine relativ kleine Anzahl von Patienten anfänglich nicht auf eine biologische Psoriasis-Behandlung an oder erleidet während der Behandlung einen Rückfall. Tatsächlich führt die Behandlung mit TNFα-Inhibitoren und monoklonalen IL-12/23-Antikörpern bei etwa 20–30 % der Patienten nicht zur Krankheitskontrolle (PASI 75).

Eine alternative biologische Therapie, die kürzlich für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis zugelassen wurde, ist Secukinumab (Cosentyx®). Secukinumab bindet an humanes IL-17A und neutralisiert die Bioaktivität dieses Zytokins. IL-17A wird zunehmend als eines der wichtigsten entzündungsfördernden Zytokine bei immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis, anerkannt. Die Behandlung mit Secukinumab, einem rekombinanten, hochaffinen, vollständig humanen monoklonalen Anti-Human-IL-17A-Antikörper der IgG1/κ-Klasse, hat Berichten zufolge zu Ansprechraten von bis zu fast 80 % geführt, gemessen an einer Verbesserung der Psoriasis um 90 % Bereichs- und Schweregradindexmaß (PASI). Darüber hinaus war die Behandlung mit Secukinumab im Vergleich zur Behandlung mit dem IL12/23-Inhibitor Ustekinumab mit überlegenen Verbesserungen der Lebensqualitätsindizes (Dermatology Life Quality Index (DLQI)) verbunden. Angesichts der Tatsache, dass die Behandlung mit Biologika Berichten zufolge im Laufe der Zeit mit einem Nachlassen des Ansprechens verbunden ist, wurde die Entwicklung neuer Klassen von Biologika, einschließlich solcher, die auf IL-17 abzielen, im Hinblick auf die Erweiterung des Arsenals zur Behandlung von Psoriasis begrüßt.

Trotz der klinischen Daten, die die Anwendung von Secukinumab bei der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis unterstützen, gibt es derzeit keine molekularen Instrumente, um festzustellen, welche Patienten wahrscheinlich auf die Behandlung ansprechen. Die Identifizierung von Biomarkern für das Ansprechen der Krankheit würde nicht nur eine optimierte und personalisierte Behandlung erleichtern, sondern auch sicherstellen, dass Patienten, die wahrscheinlich nicht ansprechen, nicht den Risiken ausgesetzt sind, die mit biologischen Behandlungen verbunden sind, die hauptsächlich aus einer langfristigen Immunsuppression resultieren. Angesichts der Tatsache, dass Psoriasis häufig mit mehreren entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis-Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen, in Verbindung gebracht wird, können solche Biomarker außerdem eine Schlüsselrolle bei der Vorhersage des Behandlungsansprechens dieser Komorbiditäten auf eine biologische Therapie spielen.

Ein interessanter potenzieller Biomarkertyp ist das Vorhandensein von Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs). Solche Polymorphismen sind Veränderungen in (i) Genen, die mit einer genetischen Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten assoziiert sein können, oder (ii) Genen, die in molekularen Signalwegen wichtig sind, die an der Krankheits- und/oder Behandlungsantwort beteiligt sind. Viele entsprechende Gene in diesen Signalwegen wurden durch genomweite Assoziationsstudien impliziert. Beispielsweise wurden im Hinblick auf Psoriasis SNPs in zellulären Methotrexat-Efflux-Transportern identifiziert, die sowohl das Ansprechen auf die Behandlung als auch das Risiko einer Methotrexat-Toxizität beeinflussen können. Andererseits sagten Variationen in den Genen, die für den intrazellulären Metabolismus von Methotrexat wichtig sind, kein Ansprechen auf die Behandlung mit Methotrexat voraus. Interessanterweise sind Variationen im IL17A- und IL17A-Rezeptorgen Berichten zufolge nicht mit der Anfälligkeit für Psoriasis-Arthritis verbunden, obwohl solche Variationen noch systematisch untersucht werden müssen, insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Eine weitere potenzielle Art von Biomarkern ist die kutane Expression antimikrobieller Peptide (AMPs). Ursprünglich in Froschhaut identifiziert, wurde die AMP-Expression in menschlicher Psoriasis-Haut, insbesondere menschliches Beta-Defensin 2, vor fast zwei Jahrzehnten identifiziert. Seitdem ist klar geworden, dass eine Reihe von AMPs in der betroffenen Haut von Psoriasis-Patienten im Vergleich zu normaler Haut stark exprimiert werden. Diese Proteine ​​erfüllen eine schützende antimikrobielle Funktion in der Haut, können aber gleichzeitig auch eine immunmodulatorische Rolle spielen. Daher ist es denkbar, dass sie die Pathophysiologie der Psoriasis beeinflussen. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das AMP Cathelicidin (LL37) die proinflammatorischen Keratinozytenreaktionen in vitro moduliert, was die Autoren zu der Vermutung veranlasste, dass LL37 „die mit IL17/IL22 und IL6 assoziierte Psoriasis fördern könnte“. Somit ist es zumindest möglich, dass die Behandlung mit IL17-gerichteten Biologika nicht nur die kutane Expression von AMPs beeinflusst, sondern auch das kutane Entzündungsmilieu verändert, was zu tiefgreifenden Veränderungen der kutanen Bakterienflora führen kann, die die Haut unterstützt.

Ein dritter vielversprechender Typ von Biomarkern ist das Vorhandensein und die Zusammensetzung der Bakterienflora der Haut; das Mikrobiom der Haut. Der Begriff „kutanes Mikrobiom“ beschreibt die mikrobiologische Flora, die die menschliche Haut besiedelt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Flora zeit-, geschlechts- und medikamentenabhängig reguliert werden kann. Tatsächlich steht die Beschreibung und das Verständnis des kutanen Mikrobioms heute im Mittelpunkt intensiver Forschungsbemühungen, um die Rolle zu bestimmen, die es bei mehreren Hautkrankheiten spielen kann, darunter atopische Dermatitis und bullöse Erkrankungen.

Während mehrere Studien auf Veränderungen in der mikrobiologischen Zusammensetzung im Zusammenhang mit Psoriasis hindeuten, haben sich relativ wenige Studien mit Längsveränderungen des Mikrobioms während der Therapie befasst. Tatsächlich gibt es derzeit keine Studien, die speziell versucht haben, Veränderungen im Hautmikrobiom unter einer zielgerichteten IL17-Therapie zu identifizieren. Angesichts der Bedeutung von IL17 in der Pathophysiologie der Psoriasis muss diese wichtige Wissenslücke dringend geschlossen werden.

Zusammenfassend zielt diese Studie daher darauf ab, das Vorhandensein genetischer Variationen zu identifizieren und zu beschreiben, die die Anfälligkeit für Psoriasis und das Ansprechen auf die Behandlung mit Secukinumab bestimmen. Diese genetischen Daten werden durch funktionelle Daten ergänzt, die die Genexpression vor und während der Behandlung bestimmen und mit der Expression von AMPs und der Zusammensetzung des kutanen Mikrobioms korrelieren. Unter Verwendung sowohl genetischer als auch phänotypischer Daten zielen wir darauf ab, neue Biomarker zu identifizieren, die in nachfolgenden Studien rigoros getestet und validiert werden können.