Pembrolizumab i trametynib w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IV i mutacjami genu KRAS

Kryteria przyjęcia:

• Stopień IV lub przerzutowy/nawracający niedrobnokomórkowy rak płuca; w przypadku kohort ekspansji guz pacjenta musi również zawierać mutację KRAS wykrytą w laboratorium certyfikowanym przez CLIA
• Mają histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego niedrobnokomórkowego raka płuca
• Mają stadium IV, przerzutowego lub nawrotowego niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) z postępującą chorobą po chemioterapii zawierającej platynę (NDRP z mutantem EGFR, ALK lub rearanżowanym ROS-1 musi mieć progresję po wcześniejszym zatwierdzonym inhibitorze kinazy tyrozynowej [TKI] 'S)
• W przypadku kohort fazy I zwiększania dawki guz pacjenta musi zawierać mutację KRAS wykrytą przez laboratorium certyfikowane przez CLIA
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Być chętnym do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej; w ocenie badacza pacjent musi mieć dostęp do guza w tomografii komputerowej lub biopsji gruboigłowej pod kontrolą USG; osoby, od których nie można dostarczyć nowo pobranych próbek, mogą przedłożyć próbkę archiwalną pod warunkiem, że została ona pobrana po ostatnim leczeniu ogólnoustrojowym, w ciągu 6 miesięcy od podpisania zgody oraz że tkanka jest dostępna dla 2 bloków komórkowych lub 20 nieciętych preparatów (wymagana biopsja gruboigłowa lub wycinająca) , aspirat cienkoigłowy jest niedopuszczalny)
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Zdolny do połykania i zatrzymywania podawanych doustnie leków i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Albumina >= 2,5 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 GGN
• Obliczony klirens kreatyniny >= 50 ml/min
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy (LLN) na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii; uwaga: abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki
• Wyjaśnienie: kwalifikują się osoby z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 3 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego; dozwolone są sterydy wziewne lub miejscowe
• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (TB [Bacillus tuberculosis])
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 3 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.
• przeszedł wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. uwaga: osoby z neuropatią lub łysieniem =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania; uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc; dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc, pod warunkiem że nie jest ono aktywne i że leczenie zapalenia płuc nie wymagało podawania kortykosteroidów
• Dowody na śródmiąższową chorobę płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie podobne do trametynibu lub substancji pomocniczych lub sulfotlenku dimetylu (DMSO)
• Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 w celu zwiększenia dawki; (pacjenci, u których zwiększono dawkę, mogli otrzymać lek anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2)
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) [jakościowo])
• LVEF < DGN w badaniu przesiewowym
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >= 470 ms w badaniu przesiewowym
• Historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu
• Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >= klasy II, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
• Nadciśnienie oporne na leczenie definiowane jako ciśnienie skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej
• Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi
• otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii; uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone