Pembrolizumab a trametinib v léčbě pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV a mutacemi genu KRAS

Kritéria pro zařazení:

• Stádium IV nebo metastatický/recidivující nemalobuněčný karcinom plic; pro expanzní kohorty musí nádor pacienta obsahovat také mutaci KRAS detekovanou v laboratoři s certifikací CLIA
• Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic
• Mít stadium IV, metastatický nebo recidivující neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s progresivním onemocněním po chemoterapii obsahující platinu (mutovaný EGFR, ALK nebo ROS-1 přeskupený NSCLC musel progredovat na dříve schválený inhibitor tyrosinkinázy [TKI] 's)
• U kohort fáze I expanze dávky musí pacientův nádor obsahovat mutaci KRAS detekovanou laboratoří s certifikací CLIA
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze; podle názoru zkoušejícího musí mít pacient nádor přístupný CT nebo ultrazvukem řízenou core biopsií; subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky, mohou předložit archivovaný vzorek za předpokladu, že byl získán po posledním systémovém ošetření, do 6 měsíců od podpisu souhlasu a že je k dispozici tkáň buď pro 2 buněčné bloky nebo 20 neřezaných sklíček (je nutná biopsie jádra nebo excizní biopsie , aspirace jemnou jehlou není přijatelná)
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 ULN
• Vypočtená clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= dolní hranice normálu (LLN) podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigované akvizice (MUGA)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie; poznámka: abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt
• Vyjasnění: způsobilí jsou jedinci s fibrilací síní kontrolovanou > 30 dní před podáním dávky

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 3 týdnů od první dávky léčby
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 3 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 3 týdny
• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou; poznámka: subjekty s neuropatií nebo alopecií 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii; poznámka: pokud subjekt podstoupil velkou operaci, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy; radiační pneumonitida v anamnéze je povolena za předpokladu, že není aktivní a pro léčbu pneumonitidy nebyly nutné kortikosteroidy
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Máte známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu nebo pomocným látkám nebo dimethylsulfoxidu (DMSO)
• Historie okluze retinální žíly (RVO)
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 pro zvýšení dávky; (pacienti se zvyšující se dávkou mohli dostat látku anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2)
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina (RNA) viru hepatitidy C (HCV) [kvalitativní])
• LVEF < LLN na screeningovém vyšetření
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >= 470 ms na screeningovém vyšetření
• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zařazením
• Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >= třídy II podle definice New York Heart Association (NYHA)
• Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický > 140 mmHg a/nebo diastolický > 90 mm Hg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou
• Pacienti s intrakardiálními defibrilátory
• obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie; poznámka: injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny