Pembrolizumab e Trametinib nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV e mutazioni del gene KRAS

Criterio di inclusione:

• Stadio IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico/ricorrente; per le coorti di espansione, il tumore del paziente deve anche ospitare una mutazione KRAS rilevata in un laboratorio certificato CLIA
• Avere carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
• Avere carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso in stadio IV, metastatico o ricorrente con malattia progressiva dopo chemioterapia contenente platino (NSCLC mutante EGFR, ALK o ROS-1 riarrangiato deve essere progredito con un precedente inibitore della tirosin-chinasi approvato [TKI] 'S)
• Per le coorti di espansione della dose di fase I, il tumore del paziente deve ospitare una mutazione KRAS rilevata da un laboratorio certificato CLIA
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale; secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente deve avere un tumore accessibile mediante TC o biopsia del nucleo guidata da ultrasuoni; i soggetti per i quali non è possibile fornire i campioni appena ottenuti possono inviare un campione archiviato a condizione che sia stato ottenuto dopo l'ultimo trattamento sistemico, entro 6 mesi dalla firma del consenso e che il tessuto sia disponibile per 2 blocchi cellulari o 20 vetrini non tagliati (necessaria biopsia del nucleo o escissionale , l'aspirato con ago sottile non è accettabile)
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,5 x 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Albumina >= 2,5 g/dL
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 ULN
• Clearance della creatinina calcolata >= 50 mL/min
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore della norma (LLN) mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multigated (MUGA)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• I soggetti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio; nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto
• Chiarimento: i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione sono idonei

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TBC [Bacillus Tuberculosis])
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima
• - Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza; nota: i soggetti con =< neuropatia o alopecia di grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio; nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva; è consentita una storia di polmonite da radiazioni a condizione che non sia attiva e che non siano necessari corticosteroidi per la gestione della polmonite
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib, o eccipienti o al dimetilsolfossido (DMSO)
• Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 per l'espansione della dose; (i pazienti in fase di aumento della dose possono aver ricevuto un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2)
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) [qualitativo])
• LVEF < LLN all'esame di screening
• Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 470 msec all'esame di screening
• Anamnesi o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >= di classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
• Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva
• Pazienti con defibrillatori intracardiaci
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio; nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti