Pembrolizumab og Trametinib til behandling af patienter med fase IV ikke-småcellet lungekræft og KRAS-genmutationer

Inklusionskriterier:

• Stadie IV eller metastatisk/tilbagevendende ikke-småcellet lungecancer; for ekspansionskohorter skal patientens tumor også rumme en KRAS-mutation påvist i et CLIA-certificeret laboratorium
• Har histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft
• Har stadium IV, metastatisk eller tilbagevendende ikke-pladecellet ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med progressiv sygdom efter platinholdig kemoterapi (EGFR mutant, ALK eller ROS-1 omarrangeret NSCLC skal have udviklet sig på tidligere godkendt tyrosinkinasehæmmer [TKI] 's)
• For fase I-dosisudvidelseskohorter skal patientens tumor rumme en KRAS-mutation detekteret af et CLIA-certificeret laboratorium
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Være villig til at tilvejebringe væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion; efter investigators opfattelse skal patienten have tumor tilgængelig ved CT eller ultralydsstyret kernebiopsi; forsøgspersoner, for hvem nyopnåede prøver ikke kan leveres, kan indsende en arkiveret prøve, forudsat at den blev opnået efter sidste systemiske behandling, inden for 6 måneder efter underskrivelse af samtykke, og at væv er tilgængeligt for enten 2 celleblokke eller 20 uklippede objektglas (kerne- eller excisionsbiopsi påkrævet , finnålsaspiration er ikke acceptabelt)
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm
• Absolut neutrofiltal >= 1,5 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Albumin >= 2,5 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 ULN
• Beregnet kreatininclearance >= 50 ml/min
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien; bemærk: abstinens er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen
• Præcisering: forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i > 30 dage før dosering er kvalificerede

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 3 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; inhalerede eller topiske steroider er tilladt
• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB [Bacillus Tuberculosis])
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere
• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel; bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati eller alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen; bemærk: hvis forsøgspersonen fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis; historie med strålingspneumonitis er tilladt, forudsat at den ikke er aktiv, og der ikke var behov for kortikosteroider til behandling af pneumonitis
• Bevis på interstitiel lungesygdom
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib, eller hjælpestoffer eller til dimethylsulfoxid (DMSO)
• Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel til dosisudvidelse; (patienter i dosiseskalering kan have fået et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel)
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. hepatitis B-virus overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) [kvalitativ] er påvist)
• LVEF < LLN på screeningseksamen
• Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 470 msek ved screeningsundersøgelse
• Anamnese eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier
• Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før indskrivning
• Anamnese eller bevis på nuværende >= kongestivt hjertesvigt klasse II som defineret af New York Heart Association (NYHA)
• Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk > 140 mmHg og/eller diastolisk > 90 mm Hg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi
• Patienter med intracardiale defibrillatorer
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi; bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt