APX005M z niwolumabem i kabiralizumabem w zaawansowanym czerniaku, niedrobnokomórkowym raku płuca lub raku nerki

Kryteria przyjęcia:

Musi mieć jedną z następujących diagnoz:

Czerniak: Nieoperacyjny czerniak w stadium III lub IV, niezależnie od statusu BRAF, z potwierdzeniem histologicznym lub cytologicznym.

RCC: udokumentowany histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy RCC niezależnie od podtypu histologicznego

NSCLC: udokumentowany histologicznie lub cytologicznie, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy (tj. Stopień IIIB niekwalifikujący się do ostatecznej chemioradioterapii, stopień IV lub nawracający) NSCLC. Pacjenci, u których stwierdzono rearanżację ALK lub mutację EGFR, o której wiadomo, że są wrażliwi na zatwierdzone przez FDA inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), kwalifikują się wyłącznie po wystąpieniu progresji choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancji zatwierdzonego przez FDA ALK TKI lub EGFR TKI, odpowiednio. Pacjenci z NSCLC z mutacją EGFR leczonym TKI, z wtórnym guzem EGFR T790M, musieli wcześniej otrzymywać ozymertynib. Pacjenci z NSCLC z rearanżacją ALK leczeni kryzotynibem musieli otrzymywać inhibitor ALK nowej generacji.

Dodatkowe kryteria włączenia:

1. Czerniak z przerzutami potwierdzony biopsją, NSCLC lub RCC, u którego nastąpiła progresja choroby podczas stosowania wcześniejszego schematu zawierającego inhibitor PD-1 lub PD-L1, bez leczenia interwencyjnego.
2. Co najmniej 1 miejsce choroby musi być dostępne, aby można było wykonać powtórne biopsje tkanki nowotworowej. To miejsce może być zmianą docelową, o ile nie stanie się niemierzalne w procedurze biopsji.
3. Wiek ≥18 lat, zdolny do zrozumienia i podpisania formularza świadomej zgody.
4. Stan sprawności wg ECOG < 2.
5. Dowolna ilość wcześniejszych zabiegów. Inne wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe musiały zostać zastosowane co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanych leków; wyjątkiem są inhibitory drobnocząsteczkowe, które należy odstawić na co najmniej 2 tygodnie lub po pięciu okresach półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków.
6. Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
7. Dopuszcza się historię wcześniej leczonych przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że są one stabilne przez co najmniej 4 tygodnie.
8. Chęć poddania się obowiązkowej biopsji guza przed rozpoczęciem terapii i przed piątym cyklem.
9. Gotowość do udostępnienia archiwalnego bloku okazów, jeśli jest dostępny, do badań.
10. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku (zgodnie z opisem w części 3.2.2).
11. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
12. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji (hormonalnej lub wkładki domacicznej) lub być bezpłodne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez okres co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
13. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

14. Zgodnie z kryteriami RECIST v1.1 pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę wyjściową za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI).

    A. Miejsc guza zlokalizowanych na obszarze uprzednio napromieniowanym lub na obszarze poddanym innej terapii miejscowo-regionalnej nie uważa się za dające się zmierzyć, chyba że wykazano progresję zmiany. Miejsca przeznaczone do biopsji muszą różnić się od docelowych zmian wykorzystywanych do oceny skuteczności.

15. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia ogniskowa. Naświetlanie mózgu, płuc lub jelit musi zostać zakończone co najmniej 4 tygodnie przed dniem 1. badania. Nie ma ograniczeń czasowych przed dniem 1 badania dla pacjentów, którzy otrzymali napromieniowanie kości, tkanek miękkich lub innych miejsc. Brak radiofarmaceutyków (strontu, samaru) w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Wcześniejsza operacja wymagająca znieczulenia ogólnego musi zostać zakończona co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a pacjenci powinni wyzdrowieć.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieleczone przerzuty do mózgu.

2. Pacjent, który przeszedł wcześniej immunoterapię lub chemioterapię w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem, zostanie wykluczony. Wyjątkiem jest terapia celowana, która musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie lub po 5 okresach półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed dniem 1. badania. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ipilimumab, musieli otrzymać ostatnią dawkę nie mniej niż 4 tygodnie przed uczyć się dzień 1.

   1. Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   2. Uwaga: Toksyczność, która nie powróciła do stopnia ≤ 1, jest dopuszczalna, jeżeli spełnia wymogi włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych.
3. Był wcześniej leczony jakimkolwiek innym inhibitorem CSF1R lub agonistą CD40
4. Stosowanie kortykosteroidów w celu kontrolowania zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego podczas włączenia do badania nie będzie dozwolone, a pacjenci, którzy wcześniej wymagali kortykosteroidów w celu opanowania objawów, muszą odstawić sterydy przez co najmniej 2 tygodnie. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów (≤10 mg prednizonu lub odpowiednika) jako kortykosteroidowej terapii zastępczej w przypadku pierwotnej lub wtórnej niedoczynności kory nadnerczy.
5. Brak poprawy (tj. stopnia ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem, z wyjątkiem nieistotnych klinicznie zdarzeń niepożądanych, takich jak łysienie, nieistotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, nieistotna klinicznie wysypka i neuropatia stopnia 2.
6. Toksyczność neurologiczna lub kardiologiczna stopnia 3-4 lub zagrażająca życiu toksyczność wątroby słabo reagująca na steroidy w wywiadzie przy wcześniejszej monoterapii anty-PD-1/anty-PDL1.
7. Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną niezwiązaną ze stosowaniem inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku (tj. za pomocą środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
9. Ciąża lub karmienie piersią. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki niwolumabem, kabiralizumabem lub APX005M, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka zostanie włączona do tego badania.
10. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków i nie mogli brać udziału w badaniu badanego środka lub używać eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia.
11. Stan współistniejący (w tym choroba medyczna, taka jak aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi lub obecność nieprawidłowości laboratoryjnych) lub stan wcześniejszy, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli był leczony badanym lekiem lub stan chorobowy, który utrudnia interpretację danych z badania.
12. Współistniejące, aktywne nowotwory złośliwe oprócz tych badanych.
13. Aktywne (niezakaźne) zapalenie płuc.
14. Ma znane ostre lub przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
15. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
16. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1.
17. Więźniowie lub poddani przymusowo przetrzymywani
18. Aktualne lub przebyte klinicznie istotne zaburzenia mięśni (np. zapalenie mięśni), niedawne nierozwiązane uszkodzenie mięśni lub jakikolwiek stan, o którym wiadomo, że zwiększa aktywność CK w surowicy
19. Historia przeciwciał przeciwlekowych, ciężka reakcja alergiczna, anafilaktyczna lub inna związana z infuzją do poprzedniego środka biologicznego
20. Jednoczesne stosowanie statyn podczas badania. Jednak pacjent stosujący statyny przez ponad 3 miesiące przed podaniem badanego leku i będący w stabilnym stanie bez wzrostu aktywności CK może zostać dopuszczony do badania
21. Otwarte rany i aktywne infekcje skóry
22. Czerniak błony naczyniowej oka w próbie rozszerzania dawki fazy Ib