APX005M mit Nivolumab und Cabiralizumab bei fortgeschrittenem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

Es muss eine der folgenden Diagnosen vorliegen:

Melanom: Nicht resezierbares Melanom im Stadium III oder IV, unabhängig vom BRAF-Status, mit histologischer oder zytologischer Bestätigung.

RCC: Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes RCC, unabhängig vom histologischen Subtyp

NSCLC: Histologisch oder zytologisch dokumentiert, lokal fortgeschritten oder metastasiert (d. h. Stadium IIIB nicht geeignet für definitive Radiochemotherapie, Stadium IV oder rezidivierendes) NSCLC. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie eine ALK-Umlagerung oder EGFR-Mutation aufweisen, von denen bekannt ist, dass sie gegenüber von der FDA zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) empfindlich sind, kommen nur in Frage, wenn sie (während oder nach der Behandlung) eine Krankheitsprogression oder eine Unverträglichkeit gegenüber einem von der FDA zugelassenen ALK-TKI oder EGFR-TKI aufweisen. bzw. Patienten mit TKI-behandeltem EGFR-mutiertem NSCLC, das den sekundären EGFR-T790M-Tumor beherbergt, müssen zuvor Osimertinib erhalten haben. Patienten mit Crizotinib-behandeltem ALK-rearrangiertem NSCLC müssen einen ALK-Inhibitor der nächsten Generation erhalten haben.

Zusätzliche Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie nachgewiesenes metastasierendes Melanom, NSCLC oder RCC, dessen Krankheit unter einer früheren Therapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor ohne intervenierende Therapie fortgeschritten ist.
2. Mindestens 1 Krankheitsort muss zugänglich sein, um Wiederholungsbiopsien für Tumorgewebe bereitzustellen. Diese Stelle kann eine Zielläsion sein, solange sie durch das Biopsieverfahren nicht unmessbar gemacht wird.
3. Alter ≥ 18, in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
4. ECOG-Leistungsstatus < 2.
5. Beliebig viele Vorbehandlungen. Andere vorherige systemische Therapien müssen mindestens 4 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikamente verabreicht worden sein; Die Ausnahme hiervon bilden niedermolekulare Hemmstoffe, die mindestens 2 Wochen oder nach fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden müssen.
6. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
7. Eine Anamnese vorbehandelter Hirnmetastasen ist zulässig, sofern sie mindestens 4 Wochen stabil sind.
8. Bereitschaft zur obligatorischen Tumorbiopsie vor Beginn der Therapie und vor dem fünften Zyklus.
9. Bereitschaft zur Bereitstellung eines Archivprobenblocks, falls vorhanden, für Forschungszwecke.
10. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben (wie in Abschnitt 3.2.2 beschrieben).
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung (hormonell oder IUP) anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
13. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

14. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 aufweisen.

    A. Tumorstellen in einem zuvor bestrahlten Bereich oder in einem Bereich, der einer anderen lokoregionären Therapie unterzogen wurde, gelten nicht als messbar, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion nachgewiesen. Die Stellen für die Biopsie müssen sich von den Zielläsionen unterscheiden, die für die Wirksamkeitsbewertung verwendet werden.

15. Eine vorherige fokale Strahlentherapie ist erlaubt. Die Bestrahlung von Gehirn-, Lungen- oder Darmstellen muss mindestens 4 Wochen vor Studientag 1 abgeschlossen sein. Für Patienten, die eine Bestrahlung von Knochen, Weichgewebe oder anderen Stellen erhalten haben, gibt es vor Studientag 1 keine zeitliche Beschränkung. Keine Radiopharmaka (Strontium, Samarium) innerhalb von 8 Wochen vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Eine vorherige Operation, die eine Vollnarkose erfordert, muss mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine Operation, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordert, muss mindestens 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein, und die Patienten sollten sich erholt haben.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte Hirnmetastasen.

2. Ein Patient, der innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Immuntherapie oder Chemotherapie erhalten hat oder der sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), wird ausgeschlossen. Die Ausnahme ist eine zielgerichtete Therapie, die mindestens 2 Wochen oder nach 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Studientag 1 abgeschlossen sein muss. Patienten, die zuvor Ipilimumab erhalten haben, müssen ihre letzte Dosis nicht weniger als 4 Wochen zuvor erhalten haben Studientag 1.

   1. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
   2. Hinweis: Eine Toxizität, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussanforderungen für Laborparameter erfüllt.
3. Hatte eine vorherige Behandlung mit einem anderen CSF1R-Inhibitor oder CD40-Agonisten
4. Die Verwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle immunbedingter unerwünschter Ereignisse bei der Einschreibung ist nicht erlaubt, und Patienten, die zuvor Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigten, müssen mindestens 2 Wochen lang keine Steroide einnehmen. Die Anwendung niedrig dosierter Steroide (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) als Kortikosteroid-Ersatztherapie bei primärer oder sekundärer Nebenniereninsuffizienz ist erlaubt.
5. Hat sich von Nebenwirkungen aufgrund früherer Behandlungen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), mit Ausnahme von klinisch unbedeutenden Nebenwirkungen wie Alopezie, klinisch unbedeutenden Laboranomalien, klinisch unbedeutendem Hautausschlag und Neuropathie Grad 2.
6. Vorgeschichte von neurologischer oder kardialer Toxizität Grad 3-4 oder lebensbedrohlicher Lebertoxizität, die schlecht auf Steroide mit vorheriger Anti-PD-1/Anti-PDL1-Monotherapie anspricht.
7. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung.
8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die nicht mit der Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zusammenhängt und die im vergangenen Jahr eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
9. Schwangerschaft oder Stillzeit. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nivolumab, Cabiralizumab oder APX005M ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter in diese Studie aufgenommen wird.
10. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate und haben innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfprodukt verwendet.
11. Entweder ein gleichzeitiger Zustand (einschließlich einer medizinischen Erkrankung, wie z. B. eine aktive Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert, oder das Vorhandensein von Laboranomalien) oder eine Vorgeschichte eines früheren Zustands, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie mit dem Studienmedikament behandelt wurde, oder a medizinischer Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
12. Gleichzeitige, aktive Malignome zusätzlich zu den untersuchten.
13. Aktive (nicht infektiöse) Pneumonitis.
14. Hat eine bekannte akute oder chronische Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV).
15. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
16. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1.
17. Gefangene oder Personen, die sich in Zwangshaft befinden
18. Aktuelle oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten Muskelerkrankungen (z. B. Myositis), kürzliche ungelöste Muskelverletzung oder eine Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Serum-CK-Spiegel erhöht
19. Vorgeschichte von Anti-Drogen-Antikörpern, schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen infusionsbedingten Reaktionen auf ein früheres biologisches Mittel
20. Gleichzeitige Einnahme von Statinen während des Studiums. Allerdings kann einem Patienten, der vor der Verabreichung des Studienmedikaments Statine für mehr als 3 Monate eingenommen hat und sich in einem stabilen Zustand ohne CK-Anstieg befindet, die Teilnahme gestattet werden
21. Offene Wunden und aktive Hautinfektionen
22. Aderhautmelanom in der Phase-Ib-Dosiserweiterungsstudie