Stosowanie miejscowych NLPZ w celu zmniejszenia bólu w liszaju płaskim jamy ustnej i zmianach liszajowatych jamy ustnej.

Zaplanowano czterotygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, krzyżowe, kontrolowane placebo badanie. Zgodę etyczną uzyskano od Institutional Review Board (IRB) na University of Washington przed rozpoczęciem badania, uczestnicy zgodzili się na udział w tym badaniu, musieli podpisać pisemną świadomą zgodę. Niniejszy proces został również zarejestrowany (#NCT03509675). Badania przeprowadzono zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej Światowego Stowarzyszenia Lekarzy.

Rzucono monetą, aby zdecydować, który lek zostanie użyty jako pierwszy, aby rozpocząć randomizację. Na podstawie rzutu monetą wybrano lek A dla pierwszego bloku dwóch uczestników. Następnie losowanie blokowe zostało dalej przydzielone przez bloki po dwa, naprzemiennie leki. Leki były dystrybuowane w identycznych plastikowych pojemnikach, pakowanych przez zewnętrznego farmaceutę, który nie znał protokołu i pomyślnie oznaczono je jako pojemniki A i B.

Podczas interwencji ani badacze, ani uczestnicy nie wiedzieli, z której z terapii korzystają.

Populacja i próba badawcza

Potencjalni uczestnicy zostali przebadani przez rejestr pacjentów Oral Medicine na University of Washington. Potencjalni pacjenci w wieku 18-80 lat byli badani przez lekarzy prowadzących wydział Oral Medicine Clinical Services (OMCS). Zidentyfikowano wszystkich potencjalnych uczestników badania z rozpoznaniem klinicznym objawowego liszajowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej z biopsją lub bez niej. Osoby kwalifikowały się do włączenia, jeśli spełniały następujące kryteria:

• Mówić po angielsku
• Mają objawową postać choroby, poziom bólu 3 na 10 w skali VAS
• Co najmniej 18 lat

Kryteria wykluczenia były następujące:

• Występowanie dysplazji w materiale histopatologicznym
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na leki z grupy NLPZ
• Historia astmy
• Historia owrzodzeń żołądkowo-jelitowych
• Historia skaz krwotocznych
• Ciąża

Pacjenci byli zapraszani do udziału w badaniu podczas pierwszej lub kolejnej wizyty w OMCS.

Wielkość próby i wybór próby

Najbardziej podobne do obecnego badanie przeprowadzili Saxen i wsp., w którym stwierdzono 45% zmianę w wynikach VAS między grupami leczonymi. Przy założeniu 45% różnicy w wynikach VAS, odchyleniu standardowym 0,69, dwustronnym poziomie istotności 0,05 i mocy statystycznej 80%, obliczono wielkość próby 36. Uwzględniając wpływ próby krzyżowej i analiz, wielkość próby 36 powinna być w stanie wykazać istotność ze zmianą wyników VAS między 25% a 30%, znacznie mniejszą niż ta znaleziona w pracy Saxena i wsp. .

Kolekcja danych

Zebrane dane obejmowały:

• VAS na początku badania, na koniec dnia 4 i po zastosowaniu na koniec tygodnia aktywnej interwencji i placebo
• Płeć
• Rasa i pochodzenie etniczne
• Czas trwania głównego głównego zarzutu
• Próby leków na ten stan
• Aktualne warunki medyczne
• Aktualne leki na receptę
• Aktualne leki OTC
• Znane alergie na leki lub substancje spożywcze
• Rozpoznanie kliniczne choroby
• Klasyfikacja OLP (jeśli podano): siatkowata, rumieniowa, erozyjna, pęcherzowa Preparat do stosowania miejscowego

Miejscowa zawiesina miejscowego NLPZ zawierała 100 mg na 5 ml stężenia ibuprofenu, z podobnymi składnikami jak ibuprofen bez recepty dla dzieci i została sporządzona przez zewnętrzną firmę farmaceutyczną. Zmieszano również inną zawiesinę placebo o tym samym smaku, ale bez składnika aktywnego.

Ocena

Użyliśmy formularzy śledzenia dla uczestników, aby rejestrować zarówno ich codzienne użytkowanie, jak i wyniki VAS na początku, w dniu 4 i dniu 7. (patrz Załącznik A). Uczestnicy zostali poproszeni o zaznaczenie poziomu bólu przed rozpoczęciem pierwszej butelki rano pierwszego dnia. Zastosowano 100mm skale VAS z kotwicami (nieintensywne) po prawej stronie i (ekstremalnie intensywne) po lewej stronie. Pacjenci zgłaszali się na bezpłatne badanie, aby ocenić ich stan w trakcie interwencji i zgłosić ewentualne działania niepożądane.

Interwencja

Po uzyskaniu pisemnej zgody pacjentów na udział w badaniu, otrzymali oni pakiet badawczy z odpowiednimi formularzami danych, formularzem zgody oraz dwiema butelkami; każda butelka miała indywidualną etykietę oznaczoną literą „A” lub „B”. Kod, który identyfikował zawartość A i B, był opieczętowany przez aptekę i był przechowywany u jednego z członków komisji oraz w aptece

Uczestników poproszono o zapisanie wyjściowego wyniku samoistnego bólu na poziomym 10 cm VAS przed rozpoczęciem stosowania dostarczonych płukanek. Jeśli uczestnicy byli już na aktywnym leczeniu w momencie rejestracji, zostali poproszeni o przerwanie leczenia na 7 dni przed rozpoczęciem protokołu badawczego na okres wypłukiwania.

Wszyscy uczestnicy zostali poinstruowani, aby stosować pierwszą zawiesinę cztery razy dziennie przez 7 dni. Poinstruowano ich, aby myli się przed posiłkami; śniadanie, obiad, kolacja, a także przed snem. Po każdym zastosowaniu płukanki poproszono ich o zaznaczenie pola w celu zapisania użycia płukanki. Zalecenie obejmowało płukanie 5 ml zawiesiny przez 1 minutę bez połykania, a następnie odkrztuszenie. Pacjentów poinstruowano, aby nie jedli i nie pili przez kolejne 20 minut po podaniu leku. Pod koniec dnia 4 i 7 uczestnicy zostali poproszeni o zarejestrowanie poziomu bólu spontanicznego w skali VAS. Po pierwszym tygodniu przerwali jakiekolwiek leczenie na 7 dni (wymywanie) przed rozpoczęciem drugiej zawiesiny.

Wszyscy uczestnicy zostali poinstruowani, aby użyć drugiego zawieszenia zgodnie z tym samym harmonogramem, co pierwsze i z tymi samymi instrukcjami. Z uczestnikami skontaktowano się początkowo po pierwszym dniu interwencji, aby omówić wszelkie wątpliwości lub pytania, jakie mogą mieć. Co tydzień wykonywano telefony przypominające o wypełnieniu formularzy od badacza i sprawdzeniu ewentualnych skutków ubocznych interwencji.

Dane Chroniliśmy informacje o pacjentach, przypisując każdej osobie numer badania, który był skorelowany z numerem dokumentacji medycznej na głównej liście. Główna lista została zabezpieczona w pliku chronionym hasłem na chronionym hasłem komputerze przechowywanym w zamkniętym biurze. Zebrane dane były przechowywane oddzielnie. Lista nie została umieszczona na urządzeniu przenośnym. Tylko członkowie komitetu badawczego i personel wymagany do analizy statystycznej mieli dostęp do plików.

Dane z badania będą przechowywane przez czas nieokreślony, ale będą powiązane tylko do 31 grudnia 2019 r. Tylko śledczy będą mieli dostęp do danych umożliwiających identyfikację, chyba że prawo stanowi inaczej.

Strategie analizy danych

Wyniki VAS mierzono w milimetrach i wprowadzano jako liczby całkowite. Testy t dla średnich zastosowano do porównania wyników VAS w następujących punktach czasowych: wartość wyjściowa, dni 4 i 7 warunku leczenia nr 1, wartość wyjściowa nr 2 (po okresie wypłukiwania) oraz dni 4 i 7 leczenia warunek nr 2.

Zastosowano wielokrotną regresję liniową w celu określenia różnicy w działaniu między grupami aktywnego leku i placebo, włączając różnicę między raportami na początku badania, w dniu 4 i w dniu 7. Do oceny wpływu tych zmiennych wykorzystano zarówno modele jednowymiarowe, jak i modele obejmujące wiek i czas trwania głównej dolegliwości. Nie było wystarczającej zmienności zarówno pod względem płci, jak i rasy, aby ocenić te skutki. Chociaż randomizacja kolejności leczenia powinna wyeliminować efekt kolejności, testy efektu kolejności przeprowadzono za pomocą analiz regresji.

Do oceny działania leku, oprócz samych wyników VAS, wykorzystano procentową zmianę wyników VAS w celu normalizacji rozkładów.

Etyka i kwestie związane z uczestnikami ludzkimi

Wszystkie protokoły eksperymentalne zostały sprawdzone i zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną IRB i Komisję ds. badań z udziałem ludzi na Uniwersytecie w Waszyngtonie.