Porównanie dwóch preparatów AZD5363 i wpływu pokarmu na ekspozycję farmakokinetyczną, bezpieczeństwo i tolerancję (OAK)

Eksperymentalny: Część A: Zmiana receptury

Tabletka AZD5363 dwa razy dziennie, a następnie kapsułka AZD5363 dwa razy dziennie w schemacie przerywanym (4 dni stosowania, 3 dni przerwy).

Lek: AZD5363

Doustnie AZD5363 dwa razy dziennie, 4 dni z 3 dniami przerwy: preparat w tabletkach przez jeden tydzień, a następnie przez dwa tygodnie preparat w postaci kapsułek.

Lek: AZD5363

Doustnie AZD5363 dwa razy dziennie, 4 dni z 3 dniami przerwy, postać tabletki. W dniu 4 tabletka AZD5363 bez jedzenia. W dniu 11 tabletka AZD5363 z jedzeniem.

Eksperymentalny: Część B: Wpływ pokarmu

Tabletka AZD5363 dwa razy dziennie w schemacie przerywanym (4 dni stosowania, 3 dni przerwy) z jedzeniem/bez jedzenia jednorazowo

Lek: AZD5363

Doustnie AZD5363 dwa razy dziennie, 4 dni z 3 dniami przerwy: preparat w tabletkach przez jeden tydzień, a następnie przez dwa tygodnie preparat w postaci kapsułek.

Lek: AZD5363

Doustnie AZD5363 dwa razy dziennie, 4 dni z 3 dniami przerwy, postać tabletki. W dniu 4 tabletka AZD5363 bez jedzenia. W dniu 11 tabletka AZD5363 z jedzeniem.

Stosunek Css,Max dla dnia 4 do dnia 11

Rzeczywiste czasy pobierania próbek wykorzystano w obliczeniach parametrów farmakokinetycznych (PK), a parametry PK uzyskano stosując standardowe metody niekompartmentowe.

Po dawkowaniu dwa razy na dobę w cyklu 1 w dniu 4 i 11 zarówno w przypadku zmiany preparatu, jak i badania wpływu pokarmu, określono następujące parametry PK:

Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Css max), czas do osiągnięcia Css,max (tss max), minimalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Css min), pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do końca przerwy między kolejnymi dawkami ( AUCss) i pozorny klirens (CLss/F).

Css max, tss max określono przez sprawdzenie profili stężenie-czas. AUCss obliczono stosując regułę trapezów liniowych w górę/w dół. CLss/F określono ze stosunku dawka/AUCss.

Wyprowadzono stosunek Css,max dla dnia 4 do dnia 11.

Stosunek AUCss dla dnia 4. do dnia 11

W obliczeniach parametrów wykorzystano rzeczywiste czasy pobierania próbek, a parametry PK uzyskano przy użyciu standardowych metod bezprzedziałowych.

Po dawkowaniu dwa razy na dobę w cyklu 1 w dniu 4 i 11 zarówno w przypadku zmiany preparatu, jak i badania wpływu pokarmu, określono następujące parametry PK:

Css max, tss max, Css min, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu od zera do końca okresu między dawkami (AUCss) i CLss/F.

Css max, tss max określono przez sprawdzenie profili stężenie-czas. AUCss obliczono stosując regułę trapezów liniowych w górę/w dół. CLss/F określono ze stosunku dawka/AUCss.

Wyprowadzono stosunek AUCss dla dnia 4. do dnia 11.

Skuteczność: Najlepsza obiektywna odpowiedź (BOR)

Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1 wytyczne dotyczące mierzalnych, niemierzalnych, docelowych zmian chorobowych (TL) i niedocelowych zmian chorobowych (NTL) oraz obiektywne kryteria odpowiedzi guza zostały zastosowane.

Kategoryzacja oceny obiektywnej odpowiedzi guza została oparta na wytycznych RECIST 1.1 dotyczących odpowiedzi: CR (odpowiedź całkowita, definiowana jako zniknięcie wszystkich docelowych zmian), PR (odpowiedź częściowa, zdefiniowana jako >=30% zmniejszenie sumy najdłuższej średnicy zmiany docelowe), SD (stabilizacja choroby, zdefiniowana jako brak wystarczającego skurczu, aby zakwalifikować PR, lub wystarczający wzrost, aby zakwalifikować się do progresji choroby) i PD (progresja choroby, zdefiniowana jako 20% wzrost sumy najdłuższej średnicy docelowych zmian lub mierzalny wzrost zmiany niedocelowej). BOR był najlepszą ogólną odpowiedzią obserwowaną w całym badaniu i do 36 tygodni. Opisano liczbę pacjentów z odpowiedzią (CR lub PR).

Skuteczność: kontrola choroby w 12. tygodniu

Kontrola choroby = potwierdzona odpowiedź całkowita + potwierdzona odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby po 12 tygodniach

Skuteczność: Docelowy rozmiar zmiany, zmiana procentowa od wartości wyjściowej w 12. tygodniu

Rozmiar guza jest sumą najdłuższych średnic docelowych zmian. Zmiany docelowe to mierzalne zmiany nowotworowe.

Procentową zmianę rozmiaru guza docelowej zmiany chorobowej w każdym 12 tygodniu, dla którego dostępne są dane, uzyskano dla każdego pacjenta, porównując różnicę między sumą docelowej zmiany chorobowej w każdym 12 tygodniu a sumą docelowych zmian chorobowych na początku badania, podzieloną przez sumę docelowe zmiany na linii podstawowej pomnożone przez 100 (tj. (tydzień 12) - wartość wyjściowa)/wartość wyjściowa * 100).

Skuteczność: Docelowy rozmiar zmiany, najlepsza zmiana procentowa od linii bazowej

Rozmiar guza jest sumą najdłuższych średnic docelowych zmian. Zmiany docelowe to mierzalne zmiany nowotworowe.

najlepszą procentową zmianą wielkości guza w stosunku do wartości wyjściowej jest maksymalne zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej lub minimalny wzrost w stosunku do wartości wyjściowej przy braku zmniejszenia w stosunku do wartości wyjściowej na podstawie wszystkich ocen po wartości początkowej.

Skuteczność: Przeżycie bez progresji choroby (PFS)

PFS definiuje się jako czas od randomizacji do daty obiektywnej progresji choroby lub zgonu (z dowolnej przyczyny przy braku progresji) niezależnie od tego, czy pacjent wycofa się z randomizowanej terapii, czy otrzyma inną terapię przeciwnowotworową przed progresją. Osoby, które nie uległy progresji lub nie zmarły w czasie analizy, zostały ocenzurowane w czasie ostatniej daty oceny z ich ostatniej możliwej do oceny oceny RECIST. Progresję definiuje się za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w kryteriach guzów litych (RECIST v1.1), jako 20% wzrost sumy najdłuższej średnicy docelowych zmian lub mierzalny wzrost zmiany niedocelowej lub pojawienie się nowych zmian.