Sammenligning af to formuleringer af AZD5363 og virkningen af ​​fødevarer på farmakokinetisk eksponering, sikkerhed og tolerabilitet (OAK)

Eksperimentel: Del A: Formuleringsskifte

AZD5363 tablet to gange dagligt efterfulgt af AZD5363 kapsel to gange dagligt på et intermitterende regime (4 dage på, 3 dage fri).

Medicin: AZD5363

Oral AZD5363 to gange dagligt, 4 dage på 3 fridage: tabletformulering i en uge, efterfulgt af to uger med kapselformulering.

Medicin: AZD5363

Oral AZD5363 to gange dagligt, 4 dage på 3 fridage, tabletformulering. På dag 4 AZD5363 tablet uden mad. På dag 11 AZD5363 tablet med mad.

Eksperimentel: Del B: Fødevareeffekt

AZD5363 tablet to gange dagligt på et intermitterende regime (4 dage på, 3 dage fri) med/uden mad ved én lejlighed

Medicin: AZD5363

Oral AZD5363 to gange dagligt, 4 dage på 3 fridage: tabletformulering i en uge, efterfulgt af to uger med kapselformulering.

Medicin: AZD5363

Oral AZD5363 to gange dagligt, 4 dage på 3 fridage, tabletformulering. På dag 4 AZD5363 tablet uden mad. På dag 11 AZD5363 tablet med mad.

Forholdet mellem Css,Max for dag 4 til dag 11

De faktiske prøveudtagningstider blev brugt i farmakokinetiske (PK) parameterberegninger, og farmakokinetiske parametre blev udledt ved hjælp af standard ikke-kompartmentelle metoder.

Efter doseringen to gange dagligt i cyklus 1 på dag 4 og 11 til både formuleringsskifte- og fødevareeffektundersøgelser, er følgende PK-parametre blevet bestemt:

Maksimal plasmakoncentration ved steady state (Css max), tid til Css,max (tss max), minimum plasmakoncentration ved steady state (Css min), areal under plasmakoncentration-tidskurven fra nul til slutningen af ​​doseringsintervallet ( AUCss) og tilsyneladende clearance (CLss/F).

Css max, tss max blev bestemt ved inspektion af koncentration-tidsprofilerne. AUCss blev beregnet ved hjælp af den lineære op/log ned trapezformede regel. CLss/F blev bestemt ud fra forholdet mellem dosis/AUCss.

Forholdet mellem Css,max for dag 4 til dag 11 er blevet udledt.

Forholdet mellem AUCss for dag 4 til dag 11

De faktiske prøveudtagningstider blev brugt i parameterberegningerne, og PK-parametre blev udledt ved hjælp af standard ikke-kompartmentelle metoder.

Efter doseringen to gange dagligt i cyklus 1 på dag 4 og 11 til både formuleringsskifte- og fødevareeffektundersøgelser, er følgende PK-parametre blevet bestemt:

Css max, tss max, Css min, areal under plasmakoncentration-tid-kurven fra nul til slutningen af ​​doseringsintervallet (AUCss) og CLss/F.

Css max, tss max blev bestemt ved inspektion af koncentration-tidsprofilerne. AUCss blev beregnet ved hjælp af den lineære op/log ned trapezformede regel. CLss/F blev bestemt ud fra forholdet mellem dosis/AUCss.

Forholdet mellem AUCss for dag 4 til dag 11 er blevet udledt.

Effektivitet: Bedste objektive respons (BOR)

Kriterier for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) 1.1 retningslinjer for målbare, ikke-målbare mållæsioner (TL'er) og ikke-mållæsioner (NTL'er) og de objektive tumorresponskriterier blev brugt.

Kategorisering af objektiv tumorresponsvurdering var baseret på RECIST 1.1-retningslinjerne for respons: CR (komplet respons, efineret som forsvinden af ​​alle mållæsioner), PR (partiel respons, defineret som >=30 % fald i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner), SD (stabil sygdom, defineret som hverken tilstrækkelig svind til at kvalificere sig til PR eller tilstrækkelig stigning til at kvalificere sig til sygdomsprogression) og PD (sygdomsprogression, defineret som en stigning på 20 % i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion). BOR var den bedste overordnede respons observeret på tværs af undersøgelsen og op til 36 uger. Antal forsøgspersoner med respons (CR eller PR) er beskrevet.

Effekt: Sygdomskontrol i uge 12

Sygdomskontrol = bekræftet komplet respons + bekræftet delvis respons + stabil sygdom efter 12 uger

Effektivitet: Mållæsionsstørrelse, procentvis ændring fra baseline i uge 12

Tumorstørrelse er summen af ​​de længste diametre af mållæsionerne. Mållæsioner er målbare tumorlæsioner.

Den procentvise ændring i mållæsionens tumorstørrelse ved hver uge 12, som data er tilgængelige for, blev opnået for hvert forsøgsperson ved at tage forskellen mellem summen af ​​mållæsionen ved hver uge 12 og summen af ​​mållæsionerne ved baseline divideret med summen af mållæsionerne ved baseline ganget med 100 (dvs. (uge 12) - baseline)/baseline * 100).

Effektivitet: Mållæsionsstørrelse, bedste procentvise ændring fra baseline

Tumorstørrelse er summen af ​​de længste diametre af mållæsionerne. Mållæsioner er målbare tumorlæsioner.

bedste procentvise ændring i tumorstørrelse fra baseline er den maksimale reduktion fra baseline eller den minimale stigning fra baseline i fravær af en reduktion fra baseline baseret på alle post-baseline vurderinger.

Effektivitet: Progressionsfri overlevelse (PFS)

PFS er defineret som tiden fra randomisering til datoen for objektiv sygdomsprogression eller død (af enhver årsag i fravær af progression), uanset om forsøgspersonen trækker sig fra randomiseret behandling eller modtager en anden anti-cancer-terapi før progression. Forsøgspersoner, der ikke er gået videre eller døde på analysetidspunktet, blev censureret på tidspunktet for den seneste vurderingsdato fra deres sidste evaluerbare RECIST-vurdering. Progression defineres ved hjælp af Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.1), som en stigning på 20 % i summen af ​​den længste diameter af mållæsioner eller en målbar stigning i en ikke-mållæsion eller forekomsten af ​​nye læsioner.