Comparação de Duas Formulações de AZD5363 e o Efeito dos Alimentos na Exposição Farmacocinética, Segurança e Tolerabilidade (OAK)

Experimental: Parte A: Troca de Formulação

AZD5363 comprimido duas vezes ao dia seguido de AZD5363 cápsula duas vezes ao dia em regime intermitente (4 dias sim, 3 dias sem).

Medicamento: AZD5363

AZD5363 oral duas vezes ao dia, 4 dias com 3 dias de folga: formulação em comprimido por uma semana, seguida de duas semanas com formulação em cápsula.

Medicamento: AZD5363

AZD5363 oral duas vezes ao dia, 4 dias com 3 dias de folga, formulação em comprimidos. No dia 4 AZD5363 comprimido sem alimentos. No dia 11 comprimido de AZD5363 com alimentos.

Experimental: Parte B: Efeito do alimento

AZD5363 comprimido duas vezes ao dia em regime intermitente (4 dias sim, 3 dias sem) com/sem alimentos em uma ocasião

Medicamento: AZD5363

AZD5363 oral duas vezes ao dia, 4 dias com 3 dias de folga: formulação em comprimido por uma semana, seguida de duas semanas com formulação em cápsula.

Medicamento: AZD5363

AZD5363 oral duas vezes ao dia, 4 dias com 3 dias de folga, formulação em comprimidos. No dia 4 AZD5363 comprimido sem alimentos. No dia 11 comprimido de AZD5363 com alimentos.

Proporção de Css,Max do dia 4 ao dia 11

Os tempos de amostragem reais foram usados ​​nos cálculos dos parâmetros farmacocinéticos (PK) e os parâmetros PK foram derivados usando métodos não compartimentais padrão.

Após a dosagem duas vezes ao dia no Ciclo 1 no Dia 4 e 11 para as investigações de troca de formulação e efeito alimentar, os seguintes parâmetros PK foram determinados:

Concentração plasmática máxima no estado estacionário (Css máx), tempo para Css,máx (tss máx), concentração plasmática mínima no estado estacionário (Css mín), área sob a curva concentração plasmática-tempo de zero até o final do intervalo de dosagem ( AUCss) e depuração aparente (CLss/F).

Css max, tss max foram determinados pela inspeção dos perfis concentração-tempo. A AUCss foi calculada usando a regra trapezoidal linear up/log down. CLss/F foi determinado a partir da razão dose/AUCss.

A proporção de Css,max para o dia 4 ao dia 11 foi derivada.

Razão de AUCss para o Dia 4 ao Dia 11

Os tempos de amostragem reais foram usados ​​nos cálculos dos parâmetros e os parâmetros PK foram derivados usando métodos não compartimentais padrão.

Após a dosagem duas vezes ao dia no Ciclo 1 no Dia 4 e 11 para as investigações de troca de formulação e efeito alimentar, os seguintes parâmetros PK foram determinados:

Css max, tss max, Css min, área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero até o final do intervalo de dosagem (AUCss) e CLss/F.

Css max, tss max foram determinados pela inspeção dos perfis concentração-tempo. A AUCss foi calculada usando a regra trapezoidal linear up/log down. CLss/F foi determinado a partir da razão dose/AUCss.

A proporção de AUCss para o dia 4 ao dia 11 foi derivada.

Eficácia: Melhor Resposta Objetiva (BOR)

Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 diretrizes para lesões alvo mensuráveis, não mensuráveis ​​(LTs) e lesões não alvo (NTLs) e os critérios objetivos de resposta tumoral foram usados.

A categorização da avaliação objetiva da resposta tumoral foi baseada nas diretrizes RECIST 1.1 para resposta: CR (resposta completa, definida como desaparecimento de todas as lesões-alvo), PR (resposta parcial, definida como >=30% de diminuição na soma do diâmetro mais longo de lesões-alvo), SD (doença estável, definida como nem encolhimento suficiente para se qualificar para RP nem aumento suficiente para se qualificar para progressão da doença) e PD (progressão da doença, definida como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo , ou um aumento mensurável em uma lesão não-alvo). BOR foi a melhor resposta geral observada durante o estudo e até 36 semanas. O número de indivíduos com resposta (CR ou PR) é descrito.

Eficácia: Controle da Doença na Semana 12

Controle da doença = resposta completa confirmada + resposta parcial confirmada + doença estável em 12 semanas

Eficácia: tamanho alvo da lesão, variação percentual desde a linha de base na semana 12

O tamanho do tumor é a soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo. As lesões-alvo são lesões tumorais mensuráveis.

A variação percentual no tamanho do tumor da lesão alvo em cada semana 12 para a qual os dados estão disponíveis foi obtida para cada indivíduo tomando a diferença entre a soma da lesão alvo em cada semana 12 e a soma das lesões alvo na linha de base dividida pela soma de as lesões-alvo na linha de base multiplicadas por 100 (ou seja, (semana 12) - linha de base)/linha de base * 100).

Eficácia: tamanho alvo da lesão, melhor variação percentual desde a linha de base

O tamanho do tumor é a soma dos maiores diâmetros das lesões-alvo. As lesões-alvo são lesões tumorais mensuráveis.

A melhor alteração percentual no tamanho do tumor a partir da linha de base é a redução máxima da linha de base ou o aumento mínimo da linha de base na ausência de uma redução da linha de base com base em todas as avaliações pós-linha de base.

Eficácia: Sobrevivência livre de progressão (PFS)

A PFS é definida como o tempo desde a randomização até a data da progressão objetiva da doença ou morte (por qualquer causa na ausência de progressão), independentemente de o sujeito retirar-se da terapia randomizada ou receber outra terapia anti-câncer antes da progressão. Os indivíduos que não progrediram ou morreram no momento da análise foram censurados no momento da última data de avaliação de sua última avaliação RECIST avaliável. A progressão é definida usando os Critérios de Avaliação de Resposta nos Critérios de Tumores Sólidos (RECIST v1.1), como um aumento de 20% na soma do diâmetro mais longo das lesões-alvo ou um aumento mensurável em uma lesão não-alvo ou o aparecimento de novas lesões.