Ocena długoterminowego bezpieczeństwa, farmakodynamiki i skuteczności eksploracyjnej GZ/SAR402671 u dotychczas nieleczonych dorosłych pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry'ego

Eksperymentalny: GZ/SAR402671

Uczestnicy otrzymywali GZ/SAR402671 15 miligramów (mg) raz dziennie doustnie przez 30 miesięcy w tym rozszerzonym badaniu (LTS14116).

Lek: GZ/SAR402671

Postać farmaceutyczna: kapsułka

Droga podania: doustna

Liczba uczestników z nagłymi zdarzeniami niepożądanymi leczenia (TEAE)

Każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne u uczestnika, który otrzymał badany lek, uznano za zdarzenie niepożądane (AE) bez względu na możliwość związku przyczynowego z tym leczeniem. TEAE zdefiniowano jako zdarzenia niepożądane, które rozwinęły się lub pogorszyły w okresie TEAE (okres od pierwszego podania badanego leku w ACT13739 do ostatniego podania badanego leku w połączonym okresie leczenia ACT13739/LTS14116 plus 1 miesiąc lub koniec udziału w badaniu dla uczestnika, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej). Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry hematologiczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Hemoglobina: mniejsza lub równa (<=) 115 gramów na litr (g/l); większa lub równa (>=)185 g/l; zmniejszyła się od wartości początkowej (DFB) >=20 g/l
• Hematokryt: <=0,37 objętość/objętość (obj./obj.); >=0,55 v/v
• Erytrocyty: >=6 Tera/L
• Płytki krwi: poniżej (<) 100 Giga/L; >=700 giga/l
• Leukocyty: <3,0 Giga/l (nie czarne [NB]) lub <2,0 giga/l (czarne [B]); >=16,0 Giga/L
• Neutrofile: <1,5 Giga/L (NB) lub <1,0 Giga/L (B);
• Limfocyty: większe niż (>) 4,0 Giga/L
• Monocyty: >0,7 Giga/L
• Bazofile: >0,1 Giga/L
• Eozynofile: >0,5 giga/l lub >górna granica normy (GGN) (jeśli GGN >=0,5 giga/l) W tej analizie wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: elektrolity

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Sód: <=129 milimoli (mmol)/L; >=160 mmol/l
• Potas: <3 mmol/L; >=5,5 mmola/l
• chlorek: <80 mmol/l; >115 mmol/L.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: Parametry czynności wątroby

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Aminotransferaza alaninowa (ALT): >3 GGN; >5 GGN; >10 GGN i >20 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST): >3 GGN; >5 GGN; >10 GGN i >20 GGN
• Fosfataza alkaliczna: >1,5 GGN
• Bilirubina: >1,5 GGN; >2 GGN.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry metaboliczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Glukoza: <=3,9 mmol/l i < dolna granica normy (DGN); >=11,1 mmol/l (na czczo [niefas]) lub >=7 mmol/l (na czczo [fas])
• Lipaza: >= 3 GGN
• Białko reaktywne C (CRP): > 2 GGN lub > 10 miligramów (mg)/l (jeśli nie podano GGN).

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: parametry czynności nerek

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Kreatynina: >=150 mikromoli na litr (mcmol/l) (dorośli); >=30% zmiana od wartości wyjściowej; >= 100% zmiana od wartości początkowej
• Azot mocznikowy we krwi: >=17 mmol/L
• moczan: <120 mcmol/L; >408 mcmol/l Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami laboratoryjnymi: Analiza moczu

Kryteria z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami moczu:

pH: <= 4,6; pH: >= 8,0

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami funkcji życiowych

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości funkcji życiowych:

• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji leżącej: <=95 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i DFB >=20 mmHg; >=160 mmHg i wzrost od wartości początkowej (IFB) >=20 mmHg
• Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) w pozycji leżącej: <=45 mmHg i DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg i IFB >=10 mmHg
• Tętno (HR) w pozycji leżącej: <=50 uderzeń na minutę (bpm) i DFB >=20 bpm; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę
• Masa: >=5% DFB; >=5% IFB Na potrzeby tej analizy wartość początkową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG).

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG:

• Średnie tętno EKG: <30 uderzeń na minutę; <30 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <50 uderzeń na minutę; <50 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >90 uderzeń na minutę; <90 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >100 uderzeń na minutę; <100 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >120 uderzeń na minutę; <120 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę
• Odstęp PR: >200 milisekund (ms); >200 ms i IFB >=25%; >220 ms; >220 ms i IFB >=25%; >240 ms; >240 ms i IFB >=25%
• czas trwania zespołu QRS: >110 ms; >110 ms i IFB >=25%; >120 ms; >120 ms i IFB >=25%
• Odstęp QTc Bazetta (QTcB): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms, IFB >60 ms
• QTc Fridericia (QTc F): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms
• Odstęp QT: >500 ms Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana od wartości początkowej stężenia globotriaozyloceramidu (GL-3) w osoczu w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę stężenia GL-3 w osoczu w stosunku do wartości początkowej uzyskano przez odjęcie wartości wyjściowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Stężenie GL-3 w osoczu określono stosując zwalidowaną metodę tandemowej spektrometrii mas z chromatografią cieczową (LC-MS/MS). Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana stężenia lizoglobotriaozyloceramidu (Lyso GL-3) w osoczu w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę stężenia GL-3 w osoczu w stosunku do wartości początkowej uzyskano przez odjęcie wartości wyjściowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Stężenie lizo-GL-3 w osoczu oznaczano zwalidowaną metodą LC-MS/MS. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana stężenia glukozyloceramidu (GL-1) w osoczu w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę stężenia GL-1 w osoczu w stosunku do wartości początkowej uzyskano przez odjęcie wartości wyjściowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Stężenie GL-1 w osoczu oznaczano zwalidowaną metodą LC-MS/MS. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia monosialodiheksozylogangliozydu (GM3) w osoczu w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę GM3 w osoczu w stosunku do wartości początkowej uzyskano przez odjęcie wartości początkowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Stężenie GM3 w osoczu oznaczano zwalidowaną metodą LC-MS/MS. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana stężenia GL-3 w moczu w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę GL-3 w moczu w stosunku do wartości wyjściowej uzyskano przez odjęcie wartości wyjściowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Stężenie GL-3 w moczu oznaczono zwalidowaną metodą LC-MS/MS. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej dla troponiny sercowej T o wysokiej czułości w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Zmianę w stosunku do wartości początkowej troponiny sercowej T o wysokiej czułości uzyskano przez odjęcie wartości początkowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana liczby podocyturii w stosunku do wartości wyjściowych (na miligram kreatyniny) w tygodniach 12, 26 i 156

Zmianę podocyturii w stosunku do wartości początkowej uzyskano przez odjęcie wartości początkowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 12, 26 i 156. Próbki moczu przetwarzano w celu identyfikacji markerów podocytów (podokaliksyna, PCX) i komórek okładzinowych (klaudyna 1, CL1). Komórki PCX+/CL1-ujemne zidentyfikowano jako podocyty, a komórki PCX+/CL1-dodatnie jako komórki okładzinowe z fenotypem podocytów. Wszystkie obliczenia skorygowano pod kątem Cr moczu. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Podsumowanie zmian wyniku GL-3 skóry w stosunku do wartości wyjściowych w powierzchownych komórkach śródbłonka naczyń włosowatych w czasie: liczba uczestników w kategoriach zmiany wyniku GL-3

Wykonano biopsje skóry w celu oceny akumulacji/wtrąceń GL-3 za pomocą mikroskopii świetlnej. Trzech niezależnych patologów oceniło klirens GL-3, stosując ocenę ciężkości inkluzji 0 (brak/ślad), 1 (łagodna), 2 (umiarkowana) i 3 (ciężka), gdzie wyższy wynik wskazywał na cięższy stan. Pojedynczy wynik na uczestnika na punkt czasowy uzyskano na podstawie wyniku ocenionego przez większość patologów; jeśli nie można było uzyskać wyniku większości, zastosowano wynik mediany. Dane podsumowano i przedstawiono pod względem liczby uczestników z przesunięciem od wyjściowego wyniku GL-3 do wyniku GL-3 w tygodniach 12, 26, 52 i 156. Przejście do niższego wyniku od wartości początkowej wskazywało na mniej poważny stan w tym odpowiednim punkcie czasowym. Żadna kategoria przesunięcia wyniku linii bazowej/wyniku tygodnia, która nie została zaobserwowana (żaden uczestnik nie miał danych w tej kategorii), nie została zgłoszona. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Podsumowanie zmian wyniku GL-3 skóry w stosunku do wartości wyjściowych w komórkach śródbłonka naczyń głębokich w czasie: liczba uczestników w kategoriach zmiany wyniku GL-3

Wykonano biopsje skóry w celu oceny akumulacji/wtrąceń GL-3 za pomocą mikroskopii świetlnej. Trzech niezależnych patologów oceniło klirens GL-3, stosując punktację ciężkości inkluzji 0 (brak/ślad), 1 (łagodna), 2 (umiarkowana) i 3 (ciężka), gdzie wyższy wynik wskazywał na cięższy stan. Pojedynczy wynik na uczestnika na punkt czasowy uzyskano na podstawie wyniku ocenionego przez większość patologów; jeśli nie można było uzyskać wyniku większości, zastosowano wynik mediany. Dane podsumowano i przedstawiono pod względem liczby uczestników z przesunięciem od wyjściowego wyniku GL-3 do wyniku GL-3 w tygodniach 12, 26, 52 i 156. Przejście do niższego wyniku od wartości początkowej wskazywało na mniej poważny stan w tym odpowiednim punkcie czasowym. Żadna kategoria przesunięcia wyniku linii bazowej/wyniku tygodnia, która nie została zaobserwowana (żaden uczestnik nie miał danych w tej kategorii), nie została zgłoszona. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Podsumowanie zmian wyniku GL-3 w skórze w stosunku do wartości wyjściowych w naczyniach głębokich Komórki mięśni gładkich w czasie: liczba uczestników w kategoriach zmiany wyniku GL-3

Wykonano biopsje skóry w celu oceny akumulacji/wtrąceń GL-3 za pomocą mikroskopii świetlnej. Trzech niezależnych patologów oceniło klirens GL-3, stosując ocenę ciężkości inkluzji 0 (brak/ślad), 1 (łagodna), 2 (umiarkowana) i 3 (ciężka), gdzie wyższy wynik wskazywał na cięższy stan. Pojedynczy wynik na uczestnika na punkt czasowy uzyskano na podstawie wyniku ocenionego przez większość patologów; jeśli nie można było uzyskać wyniku większości, zastosowano wynik mediany. Dane podsumowano i przedstawiono pod względem liczby uczestników z przesunięciem od wyjściowego wyniku GL-3 do wyniku GL-3 w tygodniach 12, 26, 52 i 156. Przejście do niższego wyniku od wartości początkowej wskazywało na mniej poważny stan w tym odpowiednim punkcie czasowym. Żadna kategoria przesunięcia wyniku linii bazowej/wyniku tygodnia, która nie została zaobserwowana (żaden uczestnik nie miał danych w tej kategorii), nie została zgłoszona. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Podsumowanie zmian wyniku GL-3 w skórze w stosunku do wartości wyjściowych w komórkach krocza w czasie: liczba uczestników w kategoriach zmiany wyniku GL-3

Wykonano biopsje skóry w celu oceny akumulacji/wtrąceń GL-3 za pomocą mikroskopii świetlnej. Trzech niezależnych patologów oceniło klirens GL-3, stosując ocenę ciężkości inkluzji 0 (brak/ślad), 1 (łagodna), 2 (umiarkowana) i 3 (ciężka), gdzie wyższy wynik wskazywał na cięższy stan. Pojedynczy wynik na uczestnika na punkt czasowy uzyskano na podstawie wyniku ocenionego przez większość patologów; jeśli nie można było uzyskać wyniku większości, zastosowano wynik mediany. Dane podsumowano i przedstawiono pod względem liczby uczestników z przesunięciem od wyjściowego wyniku GL-3 do wyniku GL-3 w tygodniach 12, 26, 52 i 156. Przejście do niższego wyniku od wartości początkowej wskazywało na mniej poważny stan w tym odpowiednim punkcie czasowym. Żadna kategoria przesunięcia wyniku linii bazowej/wyniku tygodnia, która nie została zaobserwowana (żaden uczestnik nie miał danych w tej kategorii), nie została zgłoszona. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana w porównaniu z punktem wyjściowym w Podsumowaniu komponentów psychicznych i Podsumowaniu komponentów fizycznych krótkiego formularza-36 (SF-36) ankiety dotyczącej stanu zdrowia w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Ankieta zdrowotna SF-36 jest ankietą zgłaszaną przez uczestników, mającą na celu pomiar stanu zdrowia uczestnika. Jest to 36-punktowy kwestionariusz służący do pomiaru 8 różnych aspektów zdrowia (witalność, funkcjonowanie fizyczne, ból ciała, ogólne postrzeganie zdrowia, funkcjonowanie w rolach fizycznych, funkcjonowanie w rolach emocjonalnych, funkcjonowanie w rolach społecznych, zdrowie psychiczne). Zakres punktacji dla każdego z 8 aspektów wynosił od 0 (maksymalna niepełnosprawność) do 100 (brak niepełnosprawności), przy czym wyższe wyniki wskazują na dobry stan zdrowia. Odpowiedzi na kwestionariuszu SF-36 wykorzystano również do obliczenia 2 punktacji sumarycznej: wyniku komponentu fizycznego (PCS) i wyniku komponentu psychicznego (MCS). Zakres punktacji dla każdego z tych 2 wyników sumarycznych wynosił od 0 (maksymalna niepełnosprawność) do 100 (brak niepełnosprawności), gdzie wyższy wynik wskazywał na mniejszą niepełnosprawność lub dobry stan zdrowia. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe (GI): liczba uczestników z bólem brzucha na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o zgłaszanie obecności bólu brzucha w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych). Uczestnicy odpowiadali na pytanie: „Czy obecnie cierpisz na bóle brzucha? [Tak nie]". Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako wstępne badanie ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: punktacja nasilenia bólu brzucha na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o zaznaczenie nasilenia bólu brzucha w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) na wizualnej skali analogowej (VAS). Skala wahała się od 0% (brak bólu) do 100% (bardzo silny), gdzie wyższy wynik wskazywał na większe nasilenie. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739. Odchylenie standardowe (SD) można obliczyć tylko wtedy, gdy dostępnych jest więcej niż 1 uczestnik. W związku z tym odpowiednie pola pozostawiono puste, gdy nie można było obliczyć SD.

Objawy żołądkowo-jelitowe: liczba dni z bólem brzucha na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o podanie liczby dni, w których odczuwali ból brzucha w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych). Liczbę dni z bólem brzucha uzyskano mnożąc liczbę dni z bólem * 10. Wynik waha się od 10 do 100, gdzie wyższy wynik oznacza większą liczbę dni z bólem. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: liczba uczestników z rozdęciem brzucha na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o zgłaszanie obecności wzdęcia brzucha w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych). Uczestnicy odpowiadali na pytanie: „Czy obecnie cierpisz na wzdęcia brzucha (wzdęcia, obrzęki lub napięty brzuch)? [Tak nie]". Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: Skala ciężkości rozdęcia brzucha na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o zaznaczenie nasilenia wzdęcia brzucha w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) na VAS. Skala wahała się od 0% (brak rozdęcia) do 100% (bardzo nasilone), gdzie wyższy wynik wskazywał na większe nasilenie. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739. SD można obliczyć tylko wtedy, gdy dostępnych jest więcej niż 1 uczestnik. W związku z tym odpowiednie pola pozostawiono puste, gdy nie można było obliczyć SD.

Objawy żołądkowo-jelitowe: liczba uczestników w kategoriach odpowiedzi dotyczących mniejszego jedzenia z powodu bólu brzucha/wzdęcia na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy odpowiadali na pytanie „Jak często jesz mniej podczas posiłków z powodu bólu brzucha i/lub wzdęć?” w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) w kategoriach „nigdy”, „sporadycznie” lub „często”. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: satysfakcja z nawyków jelitowych na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o zaznaczenie swojego zadowolenia z nawyków jelitowych w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) na VAS. Skala wahała się od 0% (bardzo zadowolony) do 100% (bardzo niezadowolony), gdzie wyższy procent oznaczał mniejsze zadowolenie. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: Częstotliwość wypróżnień – największa liczba wypróżnień dziennie na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestników poproszono o podanie częstotliwości wypróżnień (dziennie, tygodniowo lub miesięcznie) w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych), odpowiadając na pytanie „Jaka jest największa liczba wypróżnień? na dzień/tydzień/miesiąc?”. Uczestnicy wybierali preferowaną przez siebie jednostkę czasu (np. dzień). Odpowiedzi udzielone przez uczestników zostały przeliczone na liczbę razy dziennie w celu zgłoszenia wyników. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: Częstotliwość wypróżnień – najmniejsza liczba wypróżnień dziennie na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestnicy zostali poproszeni o podanie częstotliwości wypróżnień (na dzień, na tydzień lub na miesiąc) w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych). Uczestnicy odpowiedzieli na pytanie „Jaka jest najmniejsza liczba wypróżnień w ciągu dnia/tygodnia/miesiąca?”. Uczestnicy wybierali preferowaną przez siebie jednostkę czasu (np. dzień). Odpowiedzi udzielone przez uczestników zostały przeliczone na liczbę razy dziennie w celu zgłoszenia wyników. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: wpływ objawów żołądkowo-jelitowych choroby Fabry'ego na życie na początku badania oraz w tygodniach 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 i 156

Uczestnicy oceniali swoje objawy żołądkowo-jelitowe (bóle brzucha, wzdęcia, wypróżnienia) wypełniając kwestionariusz (zmodyfikowana wersja systemu oceny ciężkości zapalenia jelit). Uczestników poproszono o zaznaczenie wpływu ich objawów żołądkowo-jelitowych choroby Fabry'ego na życie w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) na VAS. Skala wahała się od 0% (w ogóle nie) do 100% (całkowicie), gdzie wyższy odsetek wskazywał na większy wpływ objawów ze strony przewodu pokarmowego na życie. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Objawy żołądkowo-jelitowe: liczba uczestników z oceną konsystencji stolca na podstawie punktacji w skali Bristolskiej na początku badania oraz w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Uczestników poproszono o ocenę konsystencji stolca w ciągu ostatnich 10 dni (przed każdym z określonych punktów czasowych) na 7-punktowej skali Bristolskiej, według następujących typów: 1 = oddzielne twarde grudki, 2 = w kształcie kiełbasy, ale zbrylone, 3 = przypominające kiełbasę z pęknięciami na powierzchni, 4 = przypominające kiełbasę, ale gładkie i miękkie, 5 = miękkie kropelki z wyraźnie odciętymi krawędziami, 6 = puszyste kawałki z postrzępionymi krawędziami i 7 = wodniste bez stałych kawałków. Typy 1 i 2 wskazują na zaparcia, typy 3 i 4 wskazują na „idealne stolce” (najłatwiejsze do wypróżnienia), a typy 5-7 na biegunkę. Częstotliwość każdego rodzaju stolca została sklasyfikowana jako „nigdy”, „od czasu do czasu” lub „często”. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana od wartości początkowej w Całkowitym wyniku Inwentarza Depresji Becka (BDI) w tygodniach 26, 104 i 156

Skala BDI-II była 21-punktowym narzędziem oceniającym występowanie i nasilenie objawów depresji. Każda z 21 pozycji na narzędziu BDI-II reprezentuje objaw depresyjny. Każdy objaw oceniano w 4-punktowej skali od 0 do 3 (0 = objaw nieobecny); (3=objaw bardzo intensywny). Wyniki dla każdego objawu zsumowano, aby uzyskać łączne wyniki dla wszystkich 21 pozycji, które zinterpretowano w następujący sposób: Wyniki 0-13: minimalna depresja; 14-19: łagodna depresja; 20-28: umiarkowana depresja i 29-63: ciężka depresja, gdzie wyższe wyniki wskazywały na większą depresję. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana stosunku albumina/kreatynina (ACR) i stosunek białko/kreatynina (PCR) w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 26, 52, 104 i 156

W przypadku każdej zaplanowanej wizyty w celu tej oceny pobierano 3 próbki moczu w ciągu nocy w odstępie 4 do 7 dni. Wszystkie próbki moczu pobrano w ciągu 16 dni. Dla każdej kolekcji określono ACR i PCR. Do analizy wykorzystano medianę wartości wyznaczonych dla 3 pobrań/wizytę. Wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników w kategoriach wyników echokardiogramu (ECHO) na początku badania oraz w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Dla każdej wizyty obliczono podsumowanie statystyk wszystkich zmiennych ciągłego echokardiogramu. Ogólna interpretacja odczytów została podsumowana w 3 kategoriach: kategoria normalna, nieprawidłowa, ale nieistotna klinicznie (NCS) i nieprawidłowa, ale istotna klinicznie (CS). Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Liczba uczestników w kategoriach wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu na początku badania oraz w 26. i 156. tygodniu

Wszystkie ciągłe zmienne MRI podsumowano za pomocą statystyk opisowych dla każdej wizyty. Ogólna interpretacja odczytów została podsumowana w 2 kategoriach: normalna i nienormalna. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Zmiana szacunkowej szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR) w stosunku do wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156

Oszacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego wykorzystano do oceny stopnia wydolności nerek i określenia stopnia zaawansowania choroby nerek. Zmianę eGFR w stosunku do wartości wyjściowej uzyskano przez odjęcie wartości początkowej od wartości po wartości początkowej w tygodniach 26, 52, 104 i 156. Na potrzeby tej analizy wartość wyjściową zdefiniowano jako początkową wartość wyjściową badania ACT13739.

Poziomy stężenia chitotriozydazy (Chit1) w osoczu w tygodniach 52, 104, 156 i 160 (obserwacja po zakończeniu leczenia)

Stężenia Chit1 w osoczu w czasie określono za pomocą testu opartego na spektrometrii mas (MS). W analizie za dolną granicę oznaczalności przyjęto 52 ng/ml. Chociaż w protokole zidentyfikowano jako drugorzędowy punkt końcowy, Chit1 w osoczu jest również miarą eksploracyjną. Przeanalizowano i przedstawiono tylko punkty czasowe LTS14116. Podsumowane dane to zmierzone wartości w każdym punkcie czasowym (bez zmian w stosunku do linii bazowej). W tym przypadku zmierzona wartość „0,000” oznacza brak wykrycia chitotriozydazy w osoczu u 5 uczestników w 156. tygodniu zgłoszonym przez laboratorium u wszystkich uczestników podlegających ocenie.