Évaluation de l'innocuité à long terme, de la pharmacodynamie et de l'efficacité exploratoire de GZ/SAR402671 chez des patients adultes de sexe masculin naïfs de traitement atteints de la maladie de Fabry

Expérimental: GZ/SAR402671

Les participants ont reçu GZ/SAR402671 15 milligrammes (mg) une fois par jour par voie orale pendant 30 mois dans cette étude de prolongation (LTS14116).

Médicament: GZ/SAR402671

Forme pharmaceutique : gélule

Voie d'administration : orale

Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement (TEAE)

Tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude a été considéré comme un événement indésirable (EI) sans égard à la possibilité d'un lien de causalité avec ce traitement. Les TEAE ont été définis comme des EI qui se sont développés ou se sont aggravés pendant la période de TEAE (période allant de la première administration du médicament à l'étude dans ACT13739 à la dernière administration du médicament à l'étude dans la période de traitement combinée ACT13739/LTS14116 plus 1 mois ou la fin de la participation à l'étude pour le participant, selon la première éventualité). Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : paramètres hématologiques

Critères d'anomalies potentiellement cliniquement significatives :

• Hémoglobine : inférieure ou égale à (<=) 115 grammes par litre (g/L) ; supérieur ou égal à (>=)185 g/L ; diminué par rapport au départ (DFB) >=20 g/L
• Hématocrite : <=0,37 volume/volume (v/v) ; >=0,55 v/v
• Érythrocytes : > = 6 téra/L
• Plaquettes : moins de (<) 100 Giga/L ; >=700 Giga/L
• Leucocytes : <3,0 giga/l (non noirs [NB]) ou <2,0 giga/l (noirs [B]) ; >=16.0 Giga/L
• Neutrophiles : <1,5 Giga/L (NB) ou <1,0 Giga/L (B) ;
• Lymphocytes : supérieur à (>) 4,0 Giga/L
• Monocytes : >0,7 Giga/L
• Basophiles : >0,1 Giga/L
• Éosinophiles : > 0,5 giga/L ou > limite supérieure de la normale (LSN) (si LSN >=0,5 Giga/L) Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : électrolytes

Critères d'anomalies potentiellement cliniquement significatives :

• Sodium : <=129 millimoles (mmol)/L ; >=160 mmoles/L
• Potassium : < 3 mmol/L ; >=5,5 mmoles/L
• Chlorure : <80 mmol/L ; >115 mmoles/L.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : paramètres de la fonction hépatique

Critères d'anomalies potentiellement cliniquement significatives :

• Alanine Aminotransférase (ALT):> 3 ULN ; > 5 LSN ; >10 LSN et >20 LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) : > 3 LSN ; > 5 LSN ; >10 LSN et >20 LSN
• Phosphatase alcaline : > 1,5 ULN
• Bilirubine : > 1,5 ULN ; >2 LSN.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : paramètres métaboliques

Critères d'anomalies potentiellement cliniquement significatives :

• Glucose : <=3,9 mmol/L et < limites inférieures de la normale (LLN) ; >=11,1 mmol/L (à jeun [unfas]) ou >=7 mmol/L (à jeun [fas])
• Lipase : >= 3 LSN
• Protéine C réactive (CRP) : > 2 ULN ou > 10 milligrammes (mg)/L (si ULN non fournie).

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : paramètres de la fonction rénale

Critères d'anomalies potentiellement cliniquement significatives :

• Créatinine : >=150 micromoles par litre (mcmol/L) (Adultes) ; >= 30 % de changement par rapport à la ligne de base ; >= 100 % de changement par rapport à la ligne de base
• Azote uréique sanguin : >=17 mmol/L
• Urate : < 120 mcmol/L ; > 408 mcmol/L Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants présentant des anomalies de laboratoire potentiellement importantes sur le plan clinique : analyse d'urine

Critères avec des anomalies urinaires potentiellement cliniquement significatives :

pH : <= 4,6 ; pH : >= 8,0

Nombre de participants présentant des anomalies des signes vitaux potentiellement importantes sur le plan clinique

Critères d'anomalies des signes vitaux potentiellement cliniquement significatives :

• Pression artérielle systolique (PAS) en décubitus dorsal : <= 95 millimètres de mercure (mmHg) et DFB >= 20 mmHg ; >=160 mmHg et augmentation par rapport au départ (IFB) >=20 mmHg
• Pression artérielle diastolique (PAD) en décubitus dorsal : <=45 mmHg et DFB >=10 mmHg ; >=110 mmHg et IFB >=10 mmHg
• Fréquence cardiaque (FC) en décubitus dorsal : <= 50 battements par minute (bpm) et DFB >= 20 bpm ; >=120 bpm et IFB >=20 bpm
• Poids : > = 5 % DFB ; >=5 % IFB Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants présentant des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) potentiellement cliniquement significatives

Critères d'anomalies ECG potentiellement significatives sur le plan clinique :

• FC moyenne ECG : < 30 bpm ; <30 bpm et DFB >=20 bpm ; <40 bpm ; <40 bpm et DFB >=20 bpm ; <50 bpm ; <50 bpm et DFB >=20 bpm ; >90 bpm ; <90 bpm et DFB >=20 bpm ; >100 bpm ; <100 bpm et DFB >=20 bpm ; >120 bpm ; <120 bpm et DFB >=20 bpm
• Intervalle PR : > 200 millisecondes (ms) ; >200 ms et IFB >=25% ; >220 ms ; >220 ms et IFB >=25% ; >240 ms ; >240 ms et IFB >=25%
• Durée du QRS : >110 ms ; >110 ms et IFB >=25% ; >120 ms ; >120 ms et IFB >=25%
• Intervalle QTc Bazett (QTcB) : > 450 ms ; >480 ms ; >500 ms ; IFB >30 et <=60 ms, IFB >60 ms
• Fridericia QTc (QTc F): > 450 ms ; >480 ms ; >500 ms ; IFB >30 et <=60 ms ; IFB > 60 ms
• Intervalle QT : > 500 ms Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la concentration plasmatique de globotriaosylcéramide (GL-3) aux semaines 26, 52, 104 et 156

La variation par rapport à la ligne de base du GL-3 plasmatique a été obtenue en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. La concentration de GL-3 dans le plasma a été déterminée à l'aide d'une méthode validée de spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide (LC-MS/MS). Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la concentration plasmatique de Lyso Globotriaosylceramide (Lyso GL-3) aux semaines 26, 52, 104 et 156

La variation par rapport à la ligne de base du GL-3 plasmatique a été obtenue en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. La concentration de lyso-GL-3 dans le plasma a été déterminée à l'aide d'une méthode validée LC-MS/MS. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la concentration plasmatique de glucosylcéramide (GL-1) aux semaines 26, 52, 104 et 156

Le changement par rapport à la ligne de base du GL-1 plasmatique a été obtenu en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. La concentration de GL-1 dans le plasma a été déterminée à l'aide d'une méthode LC-MS/MS validée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la concentration plasmatique de monosialodihexosylganglioside (GM3) aux semaines 26, 52, 104 et 156

La variation par rapport à la ligne de base du plasma GM3 a été obtenue en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. La concentration de GM3 dans le plasma a été déterminée à l'aide d'une méthode LC-MS/MS validée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la concentration de GL-3 dans l'urine aux semaines 26, 52, 104 et 156

Le changement par rapport à la ligne de base du GL-3 urinaire a été obtenu en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. La concentration de GL-3 dans l'urine a été déterminée à l'aide d'une méthode LC-MS/MS validée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ de la troponine T cardiaque à haute sensibilité aux semaines 26, 52, 104 et 156

La variation par rapport à la ligne de base de la troponine T cardiaque à haute sensibilité a été obtenue en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ du nombre de podocyturies (par milligramme de créatinine) aux semaines 12, 26 et 156

Le changement par rapport au départ dans la podocyturie a été obtenu en soustrayant la valeur initiale de la valeur post-initiale aux semaines 12, 26 et 156. Des échantillons d'urine ont été traités pour identifier les marqueurs des podocytes (podocalyxine, PCX) et des cellules pariétales (claudine 1, CL1). Les cellules PCX+/CL1 négatives ont été identifiées comme des podocytes et les cellules PCX+/CL1 positives comme des cellules pariétales de phénotype podocyte. Tous les comptes ont été corrigés pour l'urine Cr. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Résumé des changements par rapport à la ligne de base du score GL-3 de la peau dans les cellules endothéliales capillaires superficielles au fil du temps : nombre de participants dans les catégories de changement du score GL-3

Des biopsies cutanées ont été réalisées pour la notation de l'accumulation/inclusions de GL-3 par microscopie optique. Trois pathologistes indépendants ont noté la clairance du GL-3 en utilisant un score de gravité d'inclusion de 0 (aucun/trace), 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère), où un score plus élevé indiquait un état plus grave. Un score unique par participant par point dans le temps a été dérivé en prenant le score évalué par la majorité des pathologistes ; si un score majoritaire ne pouvait pas être dérivé, le score médian était utilisé. Les données ont été résumées et rapportées en termes de nombre de participants avec passage du score GL-3 de base au score GL-3 des semaines 12, 26, 52 et 156. Le passage à un score inférieur par rapport à la ligne de base indiquait un état moins grave à ce moment respectif. Toute catégorie de décalage du score de base/score de la semaine qui n'a pas été observée (aucun participant n'avait de données dans la catégorie) n'a pas été signalée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Résumé des changements par rapport à la ligne de base du score GL-3 de la peau dans les cellules endothéliales des vaisseaux profonds au fil du temps : nombre de participants dans les catégories de changement du score GL-3

Des biopsies cutanées ont été réalisées pour la notation de l'accumulation/inclusions de GL-3 par microscopie optique. Trois pathologistes indépendants ont noté la clairance du GL-3 en utilisant un score de gravité d'inclusion de 0 (aucun/trace), 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère), où un score plus élevé indiquait un état plus grave. Un score unique par participant par point dans le temps a été dérivé en prenant le score évalué par la majorité des pathologistes ; si un score majoritaire ne pouvait pas être dérivé, le score médian était utilisé. Les données ont été résumées et rapportées en termes de nombre de participants avec passage du score GL-3 de base au score GL-3 des semaines 12, 26, 52 et 156. Le passage à un score inférieur par rapport à la ligne de base indiquait un état moins grave à ce moment respectif. Toute catégorie de décalage du score de base/score de la semaine qui n'a pas été observée (aucun participant n'avait de données dans la catégorie) n'a pas été signalée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Résumé des changements par rapport à la ligne de base du score GL-3 de la peau dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux profonds au fil du temps : nombre de participants dans les catégories de changement du score GL-3

Des biopsies cutanées ont été réalisées pour la notation de l'accumulation/inclusions de GL-3 par microscopie optique. Trois pathologistes indépendants ont noté la clairance du GL-3 en utilisant un score de gravité d'inclusion de 0 (aucun/trace), 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère), où un score plus élevé indiquait un état plus grave. Un score unique par participant par point dans le temps a été dérivé en prenant le score évalué par la majorité des pathologistes ; si un score majoritaire ne pouvait pas être dérivé, le score médian était utilisé. Les données ont été résumées et rapportées en termes de nombre de participants avec passage du score GL-3 de base au score GL-3 des semaines 12, 26, 52 et 156. Le passage à un score inférieur par rapport à la ligne de base indiquait un état moins grave à ce moment respectif. Toute catégorie de décalage du score de base/score de la semaine qui n'a pas été observée (aucun participant n'avait de données dans la catégorie) n'a pas été signalée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Résumé des changements par rapport à la ligne de base du score GL-3 de la peau dans les cellules du périnèvre au fil du temps : nombre de participants dans les catégories de changement du score GL-3

Des biopsies cutanées ont été réalisées pour la notation de l'accumulation/inclusions de GL-3 par microscopie optique. Trois pathologistes indépendants ont noté la clairance du GL-3 en utilisant un score de gravité d'inclusion de 0 (aucun/trace), 1 (léger), 2 (modéré) et 3 (sévère), où un score plus élevé indiquait un état plus grave. Un score unique par participant par point dans le temps a été dérivé en prenant le score évalué par la majorité des pathologistes ; si un score majoritaire ne pouvait pas être dérivé, le score médian était utilisé. Les données ont été résumées et rapportées en termes de nombre de participants avec passage du score GL-3 de base au score GL-3 des semaines 12, 26, 52 et 156. Le passage à un score inférieur par rapport à la ligne de base indiquait un état moins grave à ce moment respectif. Toute catégorie de décalage du score de base/score de la semaine qui n'a pas été observée (aucun participant n'avait de données dans la catégorie) n'a pas été signalée. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ dans le résumé de la composante mentale et le résumé de la composante physique de l'enquête sur la santé du formulaire court-36 (SF-36) aux semaines 26, 52, 104 et 156

L'enquête sur la santé SF-36 est une enquête déclarée par les participants pour mesurer la santé des participants. Il s'agit d'un questionnaire de 36 items permettant de mesurer 8 différents aspects de la santé (vitalité, fonctionnement physique, douleur corporelle, perceptions générales de la santé, fonctionnement du rôle physique, fonctionnement du rôle émotionnel, fonctionnement du rôle social, santé mentale). La fourchette de scores pour chacun des 8 aspects allait de 0 (incapacité maximale) à 100 (aucune incapacité), des scores plus élevés indiquant un bon état de santé. Les réponses au SF-36 ont également été utilisées pour calculer 2 scores récapitulatifs : le score de la composante physique (PCS) et le score de la composante mentale (MCS). La plage de scores pour chacun de ces 2 scores récapitulatifs allait de 0 (incapacité maximale) à 100 (aucune incapacité), où un score plus élevé indiquait moins d'incapacité ou un bon état de santé. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux (GI) : nombre de participants souffrant de douleurs abdominales au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à signaler la présence de douleurs abdominales au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés). Les participants ont répondu à la question : "Souffrez-vous actuellement de douleurs abdominales (au ventre) ? [Oui Non]". Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme l'étude ACT13739 initiale.

Symptômes gastro-intestinaux : score de gravité de la douleur abdominale au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à marquer la sévérité de la douleur abdominale au cours des 10 derniers jours (avant chacun des points de temps spécifiés) sur une échelle visuelle analogique (EVA). L'échelle variait de 0 % (pas de douleur) à 100 % (très sévère), où un score plus élevé indiquait une plus grande sévérité. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739. L'écart type (ET) ne peut être calculé que lorsqu'il y a plus d'un participant avec des données disponibles. Ainsi, les champs applicables étaient laissés vides lorsque SD n'était pas calculable.

Symptômes gastro-intestinaux : nombre de jours avec score de douleur abdominale au départ et semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à indiquer le nombre de jours pendant lesquels ils avaient eu des douleurs abdominales au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés). Le score du nombre de jours avec douleur abdominale a été obtenu en multipliant le nombre de jours avec douleur * 10. Le score varie de 10 à 100, où un score plus élevé signifie un plus grand nombre de jours avec douleur. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : nombre de participants présentant une distension abdominale au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à signaler la présence d'une distension abdominale au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés). Les participants ont répondu à la question : "Souffrez-vous actuellement de distension abdominale (ballonnement, gonflement ou ventre serré) ? [Oui Non]". Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : score de gravité de la distension abdominale au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à marquer la gravité de la distension abdominale au cours des 10 derniers jours (avant chacun des points de temps spécifiés) sur une EVA. L'échelle variait de 0 % (aucune distension) à 100 % (très sévère), où un score plus élevé indiquait une plus grande sévérité. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739. L'écart-type ne peut être calculé que lorsqu'il y a plus d'un participant avec des données disponibles. Ainsi, les champs applicables étaient laissés vides lorsque SD n'était pas calculable.

Symptômes gastro-intestinaux : nombre de participants dans les catégories de réponse concernant le fait de manger moins en raison de douleurs abdominales/ballonnements au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont répondu à la question "À quelle fréquence mangez-vous moins pendant les repas en raison de douleurs abdominales et/ou de ballonnements ?" au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés) dans les catégories "jamais", "occasionnellement" ou "souvent". Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : Satisfaction vis-à-vis des habitudes intestinales au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à marquer leur satisfaction sur les habitudes intestinales au cours des 10 derniers jours (avant chacun des points de temps spécifiés) sur une EVA. L'échelle variait de 0 % (très heureux) à 100 % (très mécontent), un pourcentage plus élevé indiquant une satisfaction moindre. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : Fréquence des selles - Nombre maximal de selles par jour au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à indiquer la fréquence de leurs selles (par jour ou par semaine ou par mois) au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés) en répondant à la question " Quel est le plus grand nombre de fois où vous allez à la selle ? par jour/semaine/mois ?". Les participants ont choisi leur unité de temps préférée (par exemple, par jour). La réponse fournie par les participants a été convertie en nombre de fois par jour pour rapporter les résultats. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : fréquence des selles – Nombre minimal de selles par jour au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à indiquer la fréquence de leurs selles (par jour ou par semaine ou par mois) au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés). Les participants ont répondu à la question "Quel est le nombre minimum de fois où vous allez à la selle par jour/semaine/mois ?". Les participants ont choisi leur unité de temps préférée (par exemple, par jour). La réponse fournie par les participants a été convertie en nombre de fois par jour pour rapporter les résultats. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : Influence des symptômes gastro-intestinaux de la maladie de Fabry sur la vie au départ et aux semaines 2, 4, 8, 12, 18, 26, 52, 104 et 156

Les participants ont évalué leurs symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, distension abdominale, selles) en remplissant un questionnaire (version modifiée du système de notation de la gravité de l'inflammation intestinale). Les participants ont été invités à marquer l'influence de leurs symptômes gastro-intestinaux de la maladie de Fabry sur la vie au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés) sur une EVA. L'échelle variait de 0 % (pas du tout) à 100 % (complètement), où un pourcentage plus élevé indiquait une plus grande influence des symptômes gastro-intestinaux de la maladie sur la vie. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Symptômes gastro-intestinaux : nombre de participants avec évaluation de la cohérence des selles par score sur l'échelle des selles de Bristol au départ et aux semaines 26, 52, 104 et 156

Les participants ont été invités à évaluer la consistance de leurs selles au cours des 10 derniers jours (avant chacun des moments spécifiés) sur une échelle de selles de Bristol en 7 points, selon les types suivants : 1 = morceaux durs séparés, 2 = en forme de saucisse mais grumeleux, 3 = ressemblant à une saucisse avec des fissures sur la surface, 4 = ressemblant à une saucisse mais lisse et douce, 5 = gouttes molles avec des bords nets, 6 = morceaux pelucheux avec des bords déchiquetés et 7 = aqueux sans morceaux solides. Les types 1 et 2 indiquent la constipation, les types 3 et 4 indiquent les "selles idéales" (les plus faciles à déféquer) et les 5 à 7 tendent vers la diarrhée. La fréquence de chaque type de selles a été classée comme « jamais », occasionnellement » ou « souvent ». Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ du score total de l'inventaire de dépression de Beck (BDI) aux semaines 26, 104 et 156

L'échelle BDI-II était un outil de notation en 21 points qui mesure l'existence et la gravité des symptômes de la dépression. Chacun des 21 éléments de l'outil BDI-II représente un symptôme dépressif. Chaque symptôme a été noté sur une échelle en 4 points de 0 à 3 (0=symptôme non présent) ; (3=symptôme très intense). Les scores de chaque symptôme ont été additionnés pour obtenir les scores totaux pour les 21 éléments, qui ont été interprétés comme suit : scores de 0 à 13 : dépression minimale ; 14-19 : dépression légère ; 20-28 : dépression modérée et 29-63 : dépression sévère, où des scores plus élevés indiquent plus de dépression. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ du rapport albumine/créatinine (ACR) et du rapport protéine/créatinine (PCR) aux semaines 26, 52, 104 et 156

Pour chaque visite prévue pour cette évaluation, 3 échantillons d'urine nocturnes chronométrés ont été prélevés entre 4 et 7 jours l'un de l'autre. Tous les échantillons d'urine ont été prélevés sur une période de 16 jours. ACR et PCR ont été déterminés pour chaque collection. La médiane des valeurs déterminées pour les 3 collectes/visite a été utilisée pour l'analyse. La ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants dans les catégories de résultats d'échocardiogramme (ECHO) au départ et aux semaines 26, 52, 104 et 156

Les statistiques sommaires de toutes les variables de l'échocardiogramme continu ont été calculées pour chaque visite. L'interprétation globale des lectures a été résumée en 3 catégories : catégories normales, anormales mais non cliniquement significatives (NCS) et anormales mais cliniquement significatives (CS). Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Nombre de participants dans les catégories de résultats d'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale au départ et aux semaines 26 et 156

Toutes les variables d'IRM continues ont été résumées à l'aide de statistiques descriptives pour chaque visite. L'interprétation globale des lectures a été résumée en 2 catégories : normale et anormale. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Changement par rapport au départ du taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) aux semaines 26, 52, 104 et 156

Le taux de filtration glomérulaire estimé a été utilisé pour mesurer le niveau de la fonction rénale et déterminer le stade de la maladie rénale. Le changement par rapport à la ligne de base du DFGe a été obtenu en soustrayant la valeur de base de la valeur post-ligne de base aux semaines 26, 52, 104 et 156. Pour cette analyse, la ligne de base a été définie comme la ligne de base initiale de l'étude ACT13739.

Niveaux de concentration plasmatique de chitotriosidase (Chit1) aux semaines 52, 104, 156 et 160 (suivi de fin de traitement)

Les concentrations plasmatiques de Chit1 au fil du temps ont été déterminées à l'aide d'un test basé sur la spectrométrie de masse (MS). Pour l'analyse, 52 ng/mL a été considéré comme la limite inférieure de quantification. Bien qu'identifié dans le protocole comme critère d'évaluation secondaire, le plasma Chit1 est également une mesure exploratoire. Seuls les points temporels de LTS14116 ont été analysés et sont présentés. Les données résumées sont les valeurs mesurées à chaque instant (pas de changement par rapport à la ligne de base). Ici, la valeur mesurée « 0,000 » indique qu'aucune chitotriosidase n'a été détectée dans le plasma pour les 5 participants à la semaine 156 signalée par le laboratoire pour tous les participants évaluables.