Połączenie SBRT z sekwencyjnym S-1 w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki

Chociaż wskaźnik zachorowalności na raka trzustki nie jest tak wysoki jak w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego w Chinach, śmiertelność z powodu raka u mężczyzn i kobiet zajęła odpowiednio szóste i siódme miejsce w 2013 r., z zaskakująco niskim wskaźnikiem przeżycia 5-letniego (<5%) . Tylko 15%-20% pacjentów kwalifikuje się do operacji wśród tych, u których po raz pierwszy rozpoznano raka trzustki, a 5-letnie przeżycie pacjentów po resekcji R0 jest nadal poniżej 20%.

W związku z tym lepsza skuteczność nie jest możliwa dzięki samym zabiegom chirurgicznym, co skutkuje dużym naciskiem na uzupełniającą chemioradioterapię. W 1997 r. potwierdzono, że gemcytabina jest standardową chemioterapią w leczeniu raka trzustki. Jednak nie udowodniono, że gemcytabina znacząco poprawia rokowanie w długoterminowej obserwacji, podczas gdy niektórzy pacjenci są oporni na gemcytabinę. Dlatego pilne jest opracowanie skuteczniejszej chemioterapii.

S-1 jest prolekiem 5-fluorouracylu (5-FU), składającym się z tegafuru, gimeracylu (inhibitor dehydrogenazy dihydropirymidynowej) i oteracylu (inhibitor fosforylacji w przewodzie pokarmowym) w stosunku 1:0,4:1. Pierwsza faza badań klinicznych II wykazała dobrą skuteczność kliniczną S-1. Co więcej, Ueno i in. zidentyfikowali lepsze wskaźniki obiektywnych odpowiedzi dla S-1 niż dla gemcytabiny. Poza tym S-1 nie ustępuje gemcytabinie pod względem przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji choroby. Znaczącą poprawę wskaźników przeżycia wolnego od progresji można osiągnąć przez połączenie S-1 i gemcytabiny. Nie było różnicy między częstością występowania działań niepożądanych S-1 i gemcytabiny, przy większej toksyczności żołądkowo-jelitowej w przypadku S-1 i większej toksyczności hematologicznej w przypadku gemcytabiny. Dlatego S-1 stanowi alternatywę w leczeniu raka trzustki miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, zwłaszcza u osób opornych na gemcytabinę. Chociaż nie ma badań fazy III nad S-1, badania fazy II wykazały już lepsze wskaźniki kontroli choroby (52%-58%), medianę całkowitego czasu przeżycia (4,5-6,3 miesiąca) i tolerowane działania niepożądane w zaawansowanym raku trzustki opornym na gemcytabina leczona S-1.

Chociaż S-1 jest odpowiedni dla zaawansowanego raka trzustki, nie przewyższa gemcytabiny pod względem skuteczności klinicznej. Ponadto mniej zachęcające wyniki uzyskuje się w przypadku kombinacji S-1 i innego leku. Dzięki temu S-1 w połączeniu z radioterapią jest stopniowo stosowany w leczeniu raka trzustki.

Udowodniono, że 5-FU jest radiowrażliwy, co poprawia skuteczność kliniczną. S-1 w połączeniu z radioterapią wykazało lepsze rokowanie z medianą całkowitego czasu przeżycia 12,9-16,8 miesiące. Ponadto niektórzy pacjenci mogą być operowani po S-1 i radioterapii.

W stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) można zwiększyć dawkę jednofrakcyjną i całkowitą dawkę objętości docelowej w porównaniu z promieniowaniem konwencjonalnym. Ponadto dawki narządów zagrożonych zostałyby zmniejszone, co skutecznie poprawiłoby miejscowe wskaźniki kontroli i zmniejszyłoby toksyczność związaną z promieniowaniem. Krótsze cykle SBRT zwiększają również przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i umożliwiają rozpoczęcie innego leczenia zgodnie z harmonogramem. Niemniej jednak istnieje niewiele badań skupiających się na skojarzeniu S-1 z SBRT w miejscowo zaawansowanym raku trzustki. Szczególnie u pacjentów w złym stanie ogólnym, chociaż w wytycznych NCCN zaleca się samą gemcytabinę, S-1 może być lepszym rozwiązaniem ze względu na więcej działań niepożądanych gemcytabiny w krajach azjatyckich. Dodatkowo miejscowe leczenie ablacyjne w połączeniu z chemioterapią może zapewnić większe korzyści w zakresie przeżycia u tych pacjentów. Dlatego skuteczność połączenia S-1 i SBRT wymaga dalszego potwierdzenia. Na podstawie własnych doświadczeń w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka trzustki proponuje się SBRT w skojarzeniu z sekwencyjnym S-1 jako leczenie wstępne u chorych na miejscowo zaawansowanego raka trzustki w złym stanie chorobowym w celu oceny skuteczności klinicznej.

Procedura badania:

1. Do unieruchamiania tułowia, rąk i nóg wykorzystany zostanie aparat do unieruchamiania ciała CyberKnife SBRT (worek próżniowy). Pacjenci zostaną poddani zwykłej tomografii komputerowej, jak również wzmocnionej tomografii miąższowej trzustki w celu zaplanowania radioterapii i wyznaczenia celu.
2. SBRT zostanie dostarczony na CyberKnife z systemem Synchrony Respiratory Tracking. Guz będzie śledzony za pomocą wszczepionych znaczników fiducial przez Fiducial Tracking System. Leczenie będzie podawane w 5 frakcjach w ciągu 1 do 2 tygodni według uznania badacza.
3. Do unieruchomienia ciała, rąk (obie ręce są wzdłuż tułowia) i nóg posłuży nam fiksacja ciała (worek próżniowy).
4. Dawki całkowite zależą od stanu zdrowia pacjentów i mieszczą się w przedziale od 35Gy-40Gy/5Fx.
5. Pacjenci otrzymują 80 mg S-1 na metr kwadratowy powierzchni ciała dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, po czym następuje 2 tygodnie odpoczynku jako jeden kurs, który powtarza się przez sześć cykli. Rozpoczęcie S-1 następuje miesiąc po SBRT .