Badanie wenetoklaksu w skojarzeniu z małą dawką cytarabiny w porównaniu z małą dawką samej cytarabiny w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii

Eksperymentalny: Wenetoklaks + cytarabina w małej dawce (LDAC)

Wenetoklaks 600 mg doustnie codziennie (QD) plus LDAC 20 mg/m2 podskórnie w dniach od 1 do 10 każdego 28-dniowego cyklu.

Lek: Wenetoklaks

tablet

Inne nazwy:

• Venclexta
• ABT-199

Lek: Cytarabina

Wstrzyknięcie podskórne

Inne nazwy:

• Ara-C
• Arabinozylocytozyna
• Cytosar-U

Komparator placebo: Placebo + LDAC

Dopasowanie placebo do wenetoklaksu doustnie QD plus LDAC 20 mg/m² podskórnie w dniach od 1 do 10 każdego 28-dniowego cyklu.

Lek: Placebo

tablet

Lek: Cytarabina

Wstrzyknięcie podskórne

Inne nazwy:

• Ara-C
• Arabinozylocytozyna
• Cytosar-U

Całkowite przeżycie (OS)

Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od daty randomizacji do daty zgonu. Uczestnicy, którzy nie umarli, zostali ocenzurowani w dniu, w którym po raz ostatni żyli w dniu lub przed datą graniczną. Przeżycie całkowite analizowano przy użyciu metodologii Kaplana-Meiera.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z niepełną morfologią krwi (CR + CRi)

Złożony odsetek całkowitej remisji definiuje się jako odsetek uczestników z całkowitą remisją (CR) lub całkowitą remisją z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) w dowolnym momencie badania, zgodnie z oceną badacza. Odpowiedź oparto na badaniu przedmiotowym, wynikach badań szpiku kostnego i wartościach hematologicznych zgodnie ze zmienionymi wytycznymi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) ds. AML:

CR: Brak morfologicznych dowodów na AML i bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥ 10³/μl (1000/μl), liczbę płytek krwi ≥ 10⁵/μl (100 000/μl), niezależność krwinek czerwonych (RBC) od transfuzji i szpik kostny < 5 % podmuchów, brak podmuchów krążących i podmuchów z prętami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRi: Wszystkie kryteria jako CR z wyjątkiem resztkowej neutropenii < 10³/μl lub małopłytkowości < 10⁵/μl. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria CR z wyjątkiem niezależności od transfuzji krwinek czerwonych, kryteria CRi są spełnione.

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby IWG, zostali uznani za niereagujących.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z częściową regeneracją hematologiczną (CR + CRh)

Odsetek uczestników, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z częściową regeneracją hematologiczną (CRh) w dowolnym punkcie czasowym badania, oceniony przez badacza.

CR definiuje się zgodnie ze zmienionymi wytycznymi IWG dla AML jako brak morfologicznych dowodów na AML, liczba ANC ≥ 10³/μl, płytki krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji czerwonych krwinek i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i podmuchy prętami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRh jest odpowiedzią pochodną opartą na wartościach blastycznych szpiku kostnego i wartościach laboratoryjnych hematologicznych, uzyskaną, gdy spełnione są następujące kryteria:

• Szpik kostny z < 5% blastów i
• Liczba neutrofili we krwi obwodowej > 0,5 × 10³/μl i
• Liczba płytek krwi obwodowej > 0,5 × 10⁵/μl i
• 1-tygodniowy okres bez transfuzji płytek krwi przed pobraniem krwi do laboratorium hematologicznego.

Uczestnicy bez oceny choroby zostali uznani za niereagujących.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z niepełną morfologią krwi (CR + CRi) przed rozpoczęciem cyklu 2

Złożony odsetek całkowitej remisji definiuje się jako odsetek uczestników z całkowitą remisją (CR) lub całkowitą remisją z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) przed rozpoczęciem cyklu 2, oceniony przez badacza. Odpowiedź oparto na badaniu fizykalnym, wynikach badań szpiku kostnego i wartościach hematologicznych zgodnie ze zmienionymi wytycznymi IWG dotyczącymi AML:

CR: Brak morfologicznych dowodów na AML i bezwzględną liczbę neutrofilów ≥ 10³/μl, płytki krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność krwinek czerwonych od transfuzji i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRi: Wszystkie kryteria jako CR z wyjątkiem resztkowej neutropenii < 10³/μl lub małopłytkowości < 10⁵/μl. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria CR z wyjątkiem niezależności od transfuzji krwinek czerwonych, kryteria CRi są spełnione.

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby IWG, zostali uznani za niereagujących.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją i całkowitą remisją z częściową regeneracją hematologiczną (CR + CRh) do rozpoczęcia cyklu 2

Odsetek uczestników, którzy osiągnęli całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z częściową regeneracją hematologiczną (CRh) przed rozpoczęciem cyklu 2, oceniany przez badacza.

CR definiuje się zgodnie ze zmienionymi wytycznymi IWG dla AML jako brak morfologicznych dowodów na AML, liczba ANC ≥ 10³/μl, płytki krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji krwinek czerwonych i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i podmuchy prętami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRh jest odpowiedzią pochodną opartą na wartościach blastycznych szpiku kostnego i wartościach laboratoryjnych hematologicznych, uzyskiwaną, gdy spełnione są następujące kryteria:

• Szpik kostny z < 5% blastów i
• Liczba neutrofili we krwi obwodowej > 0,5 × 10³/μl i
• Liczba płytek krwi obwodowej > 0,5 × 10⁵/μl i
• 1-tygodniowy okres bez transfuzji płytek krwi przed pobraniem do laboratorium hematologicznego.

Uczestnicy bez oceny choroby zostali uznani za niereagujących.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją

Odsetek całkowitej remisji definiuje się jako odsetek uczestników z całkowitą remisją (CR) w dowolnym momencie badania, zgodnie z oceną badacza. Odpowiedź oparto na badaniu fizykalnym, wynikach badań szpiku kostnego i wartościach hematologicznych zgodnie ze zmienionymi wytycznymi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) ds. AML. CR definiuje się jako brak morfologicznych dowodów na AML i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych ≥ 10³/μl, liczbę płytek krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji krwinek czerwonych i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby IWG, zostali uznani za niereagujących.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w systemie informacji o wynikach zgłaszanych przez pacjentów (PROMIS) Skrócony formularz zmęczenia (SF) 7a

PROMIS Zmęczenie SF 7a to kwestionariusz składający się z siedmiu pozycji, który ocenia wpływ i odczuwanie zmęczenia w ciągu ostatnich 7 dni. Wszystkie pytania obejmują następujące pięć opcji odpowiedzi: 1 = nigdy, 2 = rzadko, 3 = czasami, 4 = często i 5 = zawsze. Wynik PROMIS Fatigue 7a jest obliczany jako T-score, który jest wystandaryzowanym wynikiem ze średnią 50 (w oparciu o średnią dla ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych) i odchyleniem standardowym (SD) równym 10. Wyższe wyniki wskazują na wyższy poziom zmęczenia. Spadek wyniku (zmiana ujemna w stosunku do wartości wyjściowej) wskazuje na poprawę zmęczenia; minimalna istotna różnica zastosowana w tym badaniu wynosiła 3 punkty.

Zmiana od wartości wyjściowej w globalnym stanie zdrowia / jakości życia

Kwestionariusz Jakości Życia Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Nowotworów (EORTC QLQ-C30) składa się ze skali Globalnego Stanu Zdrowia/Jakości Życia (GHS/QoL), skali Trudności Finansowych, 5 skal funkcjonalnych (Kognitywna, Społeczna, Funkcjonowanie fizyczne, emocjonalne i role) oraz 8 skal/elementów objawów (zmęczenie, bezsenność, utrata apetytu, ból, zaparcia, biegunka, duszność oraz nudności i wymioty).

Skala GHS/QoL obejmuje 2 pytania, w których uczestnicy zostali poproszeni o ocenę ogólnego stanu zdrowia i ogólnej jakości życia w ciągu ostatniego tygodnia w skali od 1 (bardzo źle) do 7 (doskonałe). Dwa wyniki uśredniono i przekształcono w skalę od 0 do 100, gdzie wysoki wynik oznacza wysoką QoL. Dodatnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wskazuje na lepszą jakość życia.

Przetrwanie bez wydarzeń (EFS)

Czas przeżycia wolny od zdarzeń definiuje się jako czas od randomizacji do daty progresji choroby (PD), potwierdzonego nawrotu morfologicznego z CR lub CRi, niepowodzenia leczenia (nieosiągnięcie CR, CRi lub stanu wolnego od białaczki morfologicznej (MLFS) po co najmniej 6 cykli badanego leku) lub zgon z dowolnej przyczyny, oceniony przez badacza zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG.

PD:

• > 50% wzrost liczby blastów w szpiku (wymagany minimalny wzrost o 15%, jeśli liczba blastów < 30% na początku badania); lub uporczywy blast w szpiku kostnym > 70% przez ≥ 3 miesiące; bez co najmniej 100% poprawy ANC do poziomu bezwzględnego > 0,5 × 10⁹/l i/lub liczby płytek do > 50 × 10⁹/l bez transfuzji; Lub
• 50% wzrost liczby wybuchów obwodowych do > 25 × 10⁹/L; Lub
• Nowa choroba pozaszpikowa

Uczestnicy, którzy nie mieli żadnych wydarzeń przed datą graniczną, zostali ocenzurowani w dniu ostatniej oceny; uczestnicy bez zdarzeń przed terapią po leczeniu rozpoczętą przed datą graniczną zostali ocenzurowani w dniu rozpoczęcia terapii po leczeniu.

Odsetek uczestników z niezależnością od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) po okresie wyjściowym

Wskaźnik niezależności od transfuzji krwinek czerwonych (RBC) po wartości początkowej obliczono jako odsetek uczestników, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji krwinek czerwonych po wartości początkowej. Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych definiuje się jako okres co najmniej 56 kolejnych dni bez transfuzji krwinek czerwonych po pierwszej dawce badanego leku i w dniu lub przed ostatnią dawką badanego leku plus 30 dni lub progresja choroby lub potwierdzony nawrót morfologiczny lub zgon lub datą graniczną danych, w zależności od tego, która z tych dat była wcześniejsza.

Odsetek uczestników z niezależnością od transfuzji płytek krwi po rozpoczęciu badania

Wskaźnik niezależności od transfuzji płytek krwi po wartości początkowej obliczono jako odsetek uczestników, którzy osiągnęli niezależność od transfuzji płytek krwi po wartości początkowej. Niezależność od transfuzji płytek krwi jest zdefiniowana jako okres co najmniej 56 kolejnych dni bez transfuzji płytek krwi po pierwszej dawce badanego leku i w dniu lub przed ostatnią dawką badanego leku plus 30 dni lub progresja choroby lub potwierdzony nawrót morfologiczny lub zgon lub datą graniczną danych, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.

Odsetek uczestników z niezależnością od transfuzji krwinek czerwonych wśród tych, którzy byli uzależnieni od transfuzji na początku badania

Współczynnik konwersji obliczono jako odsetek uczestników, którzy byli niezależni od transfuzji czerwonych krwinek po punkcie wyjściowym wśród uczestników, którzy mieli transfuzję czerwonych krwinek w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (tj. byli zależni od transfuzji na początku badania). Niezależność od transfuzji krwinek czerwonych definiuje się jako okres co najmniej 56 dni bez transfuzji krwinek czerwonych po pierwszej dawce badanego leku i w dniu lub przed ostatnią dawką badanego leku plus 30 dni lub progresja choroby lub potwierdzony nawrót morfologiczny lub śmierć, lub datą graniczną danych, w zależności od tego, która z tych dat była wcześniejsza.

Odsetek uczestników z niezależnymi transfuzjami płytek krwi wśród tych, którzy byli uzależnieni od transfuzji na początku badania

Współczynnik konwersji został obliczony jako odsetek uczestników, u których transfuzja płytek krwi była niezależna od wartości początkowej, wśród uczestników, którzy otrzymali transfuzję płytek krwi w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (tj. byli zależni od transfuzji na początku badania). Niezależność od transfuzji płytek krwi jest zdefiniowana jako okres co najmniej 56 dni bez transfuzji płytek krwi po pierwszej dawce badanego leku i w dniu lub przed ostatnią dawką badanego leku plus 30 dni lub progresja choroby lub potwierdzony nawrót morfologiczny lub zgon, lub datą graniczną danych, w zależności od tego, która z tych dat była wcześniejsza.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z niepełną morfologią krwi (CR + CRi) i minimalną chorobą resztkową (MRD)

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z niepełnym przywróceniem morfologii krwi ORAZ minimalną chorobą resztkową (MRD) według oceny badacza. Odpowiedź oparto na zmodyfikowanych kryteriach odpowiedzi IWG dla AML:

CR: brak morfologicznych dowodów AML i ANC ≥ 10³/μl, płytek krwi ≥ 10⁵/μl, niezależności krwinek czerwonych (RBC) od transfuzji i szpiku kostnego z < 5% blastów, brak krążących blastów i blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRi: Wszystkie kryteria jako CR z wyjątkiem resztkowej neutropenii < 10³/μl lub małopłytkowości < 10⁵/μl. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria CR z wyjątkiem niezależności od transfuzji krwinek czerwonych, kryteria CRi są spełnione.

Odpowiedź MRD (przy najniższej wartości MRD) została zdefiniowana jako mająca mniej niż 10-³ resztkowych blastów na leukocyt mierzony w szpiku kostnym, zgodnie z zaleceniami European LeukemiaNet (ELN).

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby lub MRD, zostali uznani za niereagujących.

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z częściową regeneracją hematologiczną (CR + CRh) i odpowiedzią na minimalną chorobę resztkową (MRD)

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z częściową regeneracją hematologiczną (CRh) ORAZ odpowiedzią MRD według oceny badacza.

CR definiuje się zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami odpowiedzi IWG dla AML jako brak morfologicznych dowodów na AML, ANC ≥ 10³/μl, płytki krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji czerwonych krwinek i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i blastów z prętami Auer; brak choroby pozaszpikowej.

CRh osiąga się, gdy spełnione są następujące kryteria:

• Szpik kostny z < 5% blastów i
• Liczba neutrofili we krwi obwodowej > 0,5 × 10³/μl i
• Liczba płytek krwi obwodowej > 0,5 × 10⁵/μl i
• 1-tygodniowy okres bez transfuzji płytek krwi przed pobraniem krwi do laboratorium hematologicznego.

Odpowiedź MRD (przy najniższej wartości MRD) zdefiniowano jako mniej niż 10-³ resztkowych blastów na leukocyt mierzonych w szpiku kostnym, zgodnie z zaleceniami ELN.

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby lub MRD, zostali uznani za niereagujących.

Całkowite przeżycie (OS) według podgrup mutacji

Całkowite przeżycie definiuje się jako czas od daty randomizacji do daty zgonu. Uczestnicy, którzy nie umarli, zostali ocenzurowani w dniu, w którym po raz ostatni żyli w dniu lub przed datą graniczną. Przeżycie całkowite analizowano przy użyciu metodologii Kaplana-Meiera.

Całkowite przeżycie analizowano u uczestników z następującymi markerami molekularnymi:

• Mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2 (IDH1/2).
• Mutacja typu FMS (Feline McDonough Sarcoma) kinazy tyrozynowej 3 (FLT3)

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z niepełną morfologią krwi (CR + CRi) według podgrup mutacji

Odpowiedź oparto na badaniu fizykalnym, wynikach badań szpiku kostnego i wartościach hematologicznych zgodnie ze zmienionymi wytycznymi IWG dotyczącymi AML:

CR: brak morfologicznych dowodów AML i ANC ≥ 10³/μl, płytek krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji czerwonych krwinek i szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i blastów z pałeczkami Auera; brak choroby pozaszpikowej.

CRi: Wszystkie kryteria jako CR z wyjątkiem resztkowej neutropenii < 10³/μl lub małopłytkowości < 10⁵/μl. Jeśli spełnione są wszystkie kryteria CR z wyjątkiem niezależności od transfuzji krwinek czerwonych, kryteria CRi są spełnione.

Uczestnicy, którzy nie mieli oceny choroby IWG, zostali uznani za niereagujących.

Odpowiedź została przeanalizowana u uczestników z następującymi mutacjami:

• Mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2 (IDH1/2).
• Mutacja kinazy tyrozynowej 3 typu FMS (FLT3).

Odsetek uczestników z całkowitą remisją lub całkowitą remisją z częściową regeneracją hematologiczną (CR + CRh) według podgrup mutacji

Odsetek uczestników, którzy osiągnęli całkowitą remisję lub całkowitą remisję z częściową regeneracją hematologiczną, oceniony przez badacza dla uczestników z następującymi mutacjami:

• Mutacja dehydrogenazy izocytrynianowej 1 i 2 (IDH1/2).
• Mutacja kinazy tyrozynowej 3 typu FMS (FLT3).

CR definiuje się zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami IWG dla AML jako brak morfologicznych cech AML, ANC ≥ 10³/μl, płytki krwi ≥ 10⁵/μl, niezależność od transfuzji czerwonych krwinek, szpik kostny z < 5% blastów, brak krążących blastów i blasty z Auer pręty; brak choroby pozaszpikowej.

CRh osiąga się, gdy spełnione są następujące kryteria:

• Szpik kostny z < 5% blastów i
• Liczba neutrofili we krwi obwodowej > 0,5 × 10³/μl oraz
• Liczba płytek krwi obwodowej > 0,5 × 10⁵/μl i
• 1-tygodniowy okres bez transfuzji płytek krwi przed pobraniem krwi do laboratorium hematologicznego. Uczestnicy bez oceny choroby zostali uznani za niereagujących