Eine Studie zu Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin im Vergleich zu niedrig dosiertem Cytarabin allein bei behandlungsnaiven Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen

Experimental: Venetoclax + niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC)

Venetoclax 600 mg p.o. täglich (QD) plus LDAC 20 mg/m² subkutan an den Tagen 1 bis 10 jedes 28-tägigen Zyklus.

Arzneimittel: Venetoclax

Tablette

Andere Namen:

• Venclexta
• ABT-199

Arzneimittel: Cytarabin

Subkutane Injektion

Andere Namen:

• Ara-C
• Arabinosylcytosin
• Cytosar-U

Placebo-Komparator: Placebo + LDAC

Passendes Placebo zu Venetoclax oral QD plus LDAC 20 mg/m² subkutan an den Tagen 1 bis 10 jedes 28-Tage-Zyklus.

Arzneimittel: Placebo

Tablette

Arzneimittel: Cytarabin

Subkutane Injektion

Andere Namen:

• Ara-C
• Arabinosylcytosin
• Cytosar-U

Gesamtüberleben (OS)

Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum. Teilnehmer, die nicht gestorben waren, wurden an dem Tag zensiert, an dem bekannt war, dass sie am oder vor dem Stichtag zuletzt am Leben waren. Das Gesamtüberleben wurde mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CR + CRi)

Die zusammengesetzte vollständige Remissionsrate ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission (CR) oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes (CRi) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, wie vom Prüfarzt beurteilt. Das Ansprechen basierte auf körperlicher Untersuchung, Knochenmarksergebnissen und hämatologischen Werten gemäß den überarbeiteten Richtlinien der International Working Group (IWG) für AML:

CR: Kein morphologischer Hinweis auf AML und absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 10³/μl (1.000/μl), Blutplättchen ≥ 10⁵/μl (100.000/μl), Transfusionsunabhängigkeit der roten Blutkörperchen (RBC) und Knochenmark < 5 % Sprengungen, Fehlen von zirkulierenden Sprengungen und Sprengungen mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRi: Alle Kriterien wie CR außer Restneutropenie < 10³/μl oder Thrombozytopenie < 10⁵/μl. Wenn alle Kriterien für CR erfüllt sind, mit Ausnahme der Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, sind die CRi-Kriterien erfüllt.

Teilnehmer ohne IWG-Erkrankungsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR + CRh)

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie eine vollständige Remission (CR) oder eine vollständige Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) erreichten, bewertet durch den Prüfarzt.

CR ist gemäß den überarbeiteten Richtlinien der IWG für AML definiert als kein morphologischer Hinweis auf AML, ANC-Zahl ≥ 10³/μl, Thrombozyten ≥ 10⁵/μl, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen zirkulierender Blasten und sprengt mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion basierend auf Knochenmarkblasten und hämatologischen Laborwerten, die erreicht wird, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10³/μl und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10⁵/μl und
• Eine 1-wöchige blutplättchentransfusionsfreie Periode vor der Entnahme im Hämatologie-Labor.

Teilnehmer ohne Krankheitsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CR + CRi) bei Beginn von Zyklus 2

Die zusammengesetzte vollständige Remissionsrate ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission (CR) oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CRi) vor Beginn von Zyklus 2, bewertet durch den Prüfarzt. Das Ansprechen basierte auf körperlicher Untersuchung, Knochenmarksergebnissen und hämatologischen Werten gemäß den überarbeiteten Richtlinien der IWG für AML:

CR: Kein morphologischer Hinweis auf AML und absolute Neutrophilenzahl ≥ 10³/μl, Blutplättchen ≥ 10⁵/μl, Erythrozytentransfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen von zirkulierenden Blasten und Blasten mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRi: Alle Kriterien wie CR außer Restneutropenie < 10³/μl oder Thrombozytopenie < 10⁵/μl. Wenn alle CRi-Kriterien mit Ausnahme der Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen erfüllt sind, sind die CRi-Kriterien erfüllt.

Teilnehmer ohne IWG-Erkrankungsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission und vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR + CRh) bei Beginn von Zyklus 2

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine vollständige Remission (CR) oder eine vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh) vor Beginn von Zyklus 2 erreicht haben, bewertet vom Prüfarzt.

CR ist gemäß den überarbeiteten Richtlinien der IWG für AML definiert als kein morphologischer Hinweis auf AML, ANC-Zahl ≥ 10³/μl, Thrombozyten ≥ 10⁵/μl, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen zirkulierender Blasten und sprengt mit Auer-Stäben; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRh ist eine abgeleitete Reaktion basierend auf Knochenmarkblasten und hämatologischen Laborwerten, die erreicht wird, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10³/μl und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10⁵/μl und
• Eine 1-wöchige thrombozytentransfusionsfreie Periode vor der Entnahme im Hämatologie-Labor.

Teilnehmer ohne Krankheitsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission

Die vollständige Remissionsrate ist definiert als der Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission (CR) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, wie vom Prüfarzt beurteilt. Das Ansprechen basierte auf körperlicher Untersuchung, Knochenmarksergebnissen und hämatologischen Werten gemäß den überarbeiteten Richtlinien der International Working Group (IWG) für AML. CR ist definiert als kein morphologischer Hinweis auf AML und absolute Neutrophilenzahl ≥ 10³/μl, Blutplättchen ≥ 10⁵/μl, Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen von zirkulierenden Blasten und Blasten mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

Teilnehmer ohne IWG-Erkrankungsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Änderung gegenüber dem Ausgangswert im Informationssystem zur Messung von patientenberichteten Ergebnissen (PROMIS) Fatigue Short Form (SF) 7a

PROMIS Fatigue SF 7a ist ein Fragebogen mit sieben Punkten, der die Auswirkungen und das Erleben von Müdigkeit in den letzten 7 Tagen bewertet. Alle Fragen verwenden die folgenden fünf Antwortmöglichkeiten: 1 = nie, 2 = selten, 3 = manchmal, 4 = oft und 5 = immer. Der PROMIS Fatigue 7a-Score wird als T-Score berechnet, der ein standardisierter Score mit einem Mittelwert von 50 (basierend auf dem Durchschnitt der allgemeinen Bevölkerung der Vereinigten Staaten) und einer Standardabweichung (SD) von 10 ist. Höhere Werte weisen auf ein höheres Maß an Erschöpfung hin. Eine Abnahme der Punktzahl (negative Änderung gegenüber dem Ausgangswert) weist auf eine Verbesserung der Ermüdung hin; Der in dieser Studie verwendete minimale wichtige Unterschied betrug 3 Punkte.

Änderung des globalen Gesundheitszustands / der Lebensqualität gegenüber dem Ausgangswert

Der European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core (EORTC QLQ-C30) besteht aus einer Skala zum globalen Gesundheitszustand/der Lebensqualität (GHS/QoL), einer Skala zu finanziellen Schwierigkeiten, 5 Funktionsskalen (kognitiv, sozial, Körperliche, emotionale und Rollenfunktion) und 8 Symptomskalen/Items (Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Schmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspnoe und Übelkeit und Erbrechen).

Die GHS/QoL-Skala umfasst 2 Fragen, in denen die Teilnehmer gebeten wurden, ihre allgemeine Gesundheit und allgemeine Lebensqualität während der vergangenen Woche auf einer Skala von 1 (sehr schlecht) bis 7 (ausgezeichnet) zu bewerten. Die 2 Werte wurden gemittelt und in eine Skala von 0 bis 100 transformiert, wobei ein hoher Wert eine hohe QoL darstellt. Eine positive Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weist auf eine bessere Lebensqualität hin.

Ereignisfreies Überleben (EFS)

Das ereignisfreie Überleben ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der Krankheitsprogression (PD), des bestätigten morphologischen Rückfalls von CR oder CRi, des Behandlungsversagens (das Nichterreichen von CR, CRi oder morphologischer Leukämiefreiheit (MLFS) nach mindestens 6 Studienbehandlungszyklen) oder Tod jeglicher Ursache, beurteilt durch den Prüfarzt gemäß den modifizierten IWG-Kriterien.

PD:

• > 50 % Zunahme der Markblasten (mindestens 15 % Zunahme erforderlich, wenn Blasten < 30 % zu Studienbeginn); oder anhaltende Knochenmarksexplosion > 70 % für ≥ 3 Monate; ohne mindestens 100 %ige Verbesserung der ANC auf einen absoluten Wert von > 0,5 × 10⁹/l und/oder Thrombozyten auf > 50 × 10⁹/l ohne Transfusion; oder
• 50 % Anstieg der peripheren Blasten auf > 25 × 10⁹/l; oder
• Neue extramedulläre Erkrankung

Teilnehmer ohne Veranstaltungen vor dem Stichtag wurden zum letzten Bewertungstermin zensiert; Teilnehmer ohne Ereignisse vor einer vor dem Stichtag begonnenen Nachbehandlungstherapie wurden am Startdatum der Nachbehandlungstherapie zensiert.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (RBC) nach Studienbeginn

Die Transfusionsunabhängigkeitsrate für Erythrozyten (RBC) nach Studienbeginn wurde als Prozentsatz der Teilnehmer berechnet, die nach Studienbeginn Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen erreichten. Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen ohne Erythrozytentransfusion nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und an oder vor der letzten Dosis des Studienmedikaments plus 30 Tage oder Krankheitsprogression oder bestätigter morphologischer Rückfall oder Tod , oder dem Datenstichtag, je nachdem, was früher eintritt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Unabhängigkeit von Thrombozytentransfusionen nach Studienbeginn

Die Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeitsrate nach Studienbeginn wurde als Prozentsatz der Teilnehmer berechnet, die nach Studienbeginn eine Thrombozytentransfusions-Unabhängigkeit erreichten. Thrombozytentransfusionsunabhängigkeit ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 aufeinanderfolgenden Tagen ohne Thrombozytentransfusion nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und an oder vor der letzten Dosis des Studienmedikaments plus 30 Tage oder Krankheitsprogression oder bestätigter morphologischer Rückfall oder Tod , oder dem Datenstichtag, je nachdem, was früher eintritt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen unter denjenigen, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren

Die Konversionsrate wurde als Prozentsatz der Teilnehmer berechnet, die nach Baseline von einer Erythrozytentransfusion unabhängig waren, unter den Teilnehmern, die innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Erythrozytentransfusion erhielten (d. h. zu Baseline transfusionsabhängig waren). Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Erythrozytentransfusion nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und an oder vor der letzten Dosis des Studienmedikaments plus 30 Tage oder Krankheitsprogression oder bestätigter morphologischer Rückfall oder Tod. oder der Datenstichtag, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit Thrombozytentransfusionsunabhängigkeit unter denjenigen, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren

Die Konversionsrate wurde als Prozentsatz der Teilnehmer berechnet, die nach Studienbeginn von einer Thrombozytentransfusion unabhängig waren, unter den Teilnehmern, die innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Thrombozytentransfusion erhielten (d. h. zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren). Thrombozytentransfusionsunabhängigkeit ist definiert als ein Zeitraum von mindestens 56 Tagen ohne Thrombozytentransfusion nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und an oder vor der letzten Dosis des Studienmedikaments plus 30 Tage oder Krankheitsprogression oder bestätigter morphologischer Rückfall oder Tod. oder der Datenstichtag, je nachdem, welcher Zeitpunkt früher liegt.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CR + CRi) und Ansprechen auf minimale Resterkrankung (MRD).

Der Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds UND minimaler Resterkrankung (MRD), wie vom Prüfarzt bewertet. Die Antwort basierte auf den modifizierten IWG-Antwortkriterien für AML:

CR: Kein morphologischer Hinweis auf AML und ANC ≥ 10³/μl, Blutplättchen ≥ 10⁵/μl, Transfusionsunabhängigkeit der roten Blutkörperchen (RBC) und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen von zirkulierenden Blasten und Blasten mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRi: Alle Kriterien wie CR außer Restneutropenie < 10³/μl oder Thrombozytopenie < 10⁵/μl. Wenn alle Kriterien für CR erfüllt sind, mit Ausnahme der Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen, sind die CRi-Kriterien erfüllt.

Die MRD-Reaktion (bei niedrigstem MRD-Wert) wurde gemäß den Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) definiert als weniger als 10-³ verbleibende Blasten pro Leukozyten, gemessen im Knochenmark.

Teilnehmer ohne Krankheits- oder MRD-Bewertungen wurden als Non-Responder betrachtet.

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR + CRh) und minimalem Residual Disease (MRD)-Ansprechen

Der Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) UND MRD-Ansprechen, wie vom Prüfarzt beurteilt.

CR ist gemäß den modifizierten IWG-Ansprechkriterien für AML definiert als kein morphologischer Hinweis auf AML, ANC ≥ 10³/μl, Thrombozyten ≥ 10⁵/μl, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen von zirkulierenden Blasten und Blasten mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRh wird erreicht, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut von > 0,5 × 10³/μl und
• Periphere Blutplättchenzahl von > 0,5 × 10⁵/μl und
• Eine 1-wöchige blutplättchentransfusionsfreie Periode vor der Entnahme im Hämatologie-Labor.

Die MRD-Reaktion (am niedrigsten MRD-Wert) wurde gemäß den ELN-Empfehlungen als weniger als 10-³ verbleibende Blasten pro Leukozyten, gemessen im Knochenmark, definiert.

Teilnehmer ohne Krankheits- oder MRD-Bewertungen wurden als Non-Responder betrachtet.

Gesamtüberleben (OS) nach Mutationsuntergruppen

Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Todesdatum. Teilnehmer, die nicht gestorben waren, wurden an dem Tag zensiert, an dem bekannt war, dass sie am oder vor dem Stichtag zuletzt am Leben waren. Das Gesamtüberleben wurde mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert.

Das Gesamtüberleben wurde bei Teilnehmern mit den folgenden molekularen Markern analysiert:

• Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2 (IDH1/2)-Mutation
• FMS (Feline McDonough Sarcoma)-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CR + CRi) nach Mutationsuntergruppe

Das Ansprechen basierte auf körperlicher Untersuchung, Knochenmarksergebnissen und hämatologischen Werten gemäß den überarbeiteten Richtlinien der IWG für AML:

CR: Kein morphologischer Hinweis auf AML und ANC ≥ 10³/μl, Thrombozyten ≥ 10⁵/μl, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit und Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen von zirkulierenden Blasten und Blasten mit Auer-Stäbchen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRi: Alle Kriterien wie CR außer Restneutropenie < 10³/μl oder Thrombozytopenie < 10⁵/μl. Wenn alle CRi-Kriterien außer der Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen erfüllt sind, sind die CRi-Kriterien erfüllt.

Teilnehmer ohne IWG-Erkrankungsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet.

Das Ansprechen wurde bei Teilnehmern mit den folgenden Mutationen analysiert:

• Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2 (IDH1/2)-Mutation
• FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation

Prozentsatz der Teilnehmer mit vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR + CRh) nach Mutationsuntergruppe

Der Prozentsatz der Teilnehmer, die eine vollständige Remission oder eine vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung erreicht haben, bewertet vom Prüfarzt für Teilnehmer mit den folgenden Mutationen:

• Isocitrat-Dehydrogenase 1 und 2 (IDH1/2)-Mutation
• FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3)-Mutation

CR ist gemäß den modifizierten IWG-Kriterien für AML definiert als kein morphologischer Hinweis auf AML, ANC ≥ 10³/μl, Thrombozyten ≥ 10⁵/μl, Erythrozyten-Transfusionsunabhängigkeit, Knochenmark mit < 5 % Blasten, Fehlen zirkulierender Blasten und Blasten mit Auer Stangen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung.

CRh wird erreicht, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Knochenmark mit < 5 % Blasten und
• Neutrophilenzahl im peripheren Blut > 0,5 × 10³/μl und
• Periphere Blutplättchenzahl > 0,5 × 10⁵/μl und
• Eine einwöchige thrombozytentransfusionsfreie Phase vor der Blutentnahme im Labor. Teilnehmer ohne Krankheitsbeurteilung wurden als Non-Responder betrachtet