Badanie blokady indukcji PD-1 u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi guzami litymi z niedoborem naprawy niezgodności

Kryteria przyjęcia:

• Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
• Mieć ukończone ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany guz lity
• Guzy lite, które w standardowej praktyce byłyby leczone terapią neoadiuwantową

• Brak śladów odległych przerzutów.

  • Choroba mierzalna radiologicznie lub możliwa do oceny klinicznej
• Próbka guza wykazująca niedobór naprawy niedopasowania metodą immunohistochemiczną lub niestabilność mikrosatelitarną wykazana metodą NGS lub PCR.
• Ujemny test ciążowy wykonany 72 godziny przed rozpoczęciem leczenia, wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji. Odpowiednie metody kontroli urodzeń obejmują abstynencję, doustne środki antykoncepcyjne, hormonalne środki antykoncepcyjne do implantacji lub metodę podwójnej bariery (diafragma plus prezerwatywa). Antykoncepcja w trakcie badania, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez 150 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

• ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
• Pacjentki, u których brak miesiączki

• Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą samej procedury, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić zgodę na zastosowanie 2 odpowiednich metod mechanicznych podczas całego badania.

  • Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować, jeśli ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
  • W ciągu 14 dni od dnia 1 cyklu 1 wykazać odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej, wszystkie badania przesiewowe należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.
  • Hematologiczne
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/ml
• Płytki krwi ≥100 000/ml

• Hemoglobina >9 g/dl lub ≥5,6 mmol/l

  • Nerkowy

• Stężenie kreatyniny w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony(a) klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) LUB ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 × GGN w placówce

  • Wątrobiany
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN

• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN

  • Koagulacja
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych ≤1,5 ​​× GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zamierzonym zakresie terapeutycznym (a) Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.

Kryteria wyłączenia:

• Obecność przerzutów lub nawrotów choroby
• Wcześniejsza radioterapia, chemioterapia lub operacja guza
• Dla pacjentów z pierwotnym guzem jelita grubego, powodującym objawową niedrożność jelit (kwalifikują się pacjenci z tymczasową stomią kierującą).
• Tylko kohorta 1: inny inwazyjny nowotwór złośliwy ≤ 5 lat przed rejestracją. Wyjątkiem są nieczerniakowe raki skóry, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej oraz rak szyjki macicy in situ.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w dawkach niefizjologicznych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub udokumentowana klinicznie ciężka choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w dawkach niefizjologicznych.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Tylko kohorta 1: Otrzymano wcześniej terapię przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
• Doświadczony AE pochodzenia immunologicznego stopnia ≥ 3 z wcześniejszą immunoterapią, z wyjątkiem nieklinicznie istotnych nieprawidłowości laboratoryjnych.
• Inna terapia przeciwnowotworowa lub eksperymentalna. Żadnych innych terapii eksperymentalnych (w tym chemioterapii, radioterapii, terapii hormonalnej, terapii przeciwciałami, immunoterapii, terapii genowej, terapii szczepionkowej, inhibitorów angiogenezy, inhibitorów metaloproteazy macierzy, talidomidu, przeciwciała monoklonalnego anty-VEGF/Flk-1 lub innych leków eksperymentalnych) jakiegokolwiek rodzaju są dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub mężczyźni spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej do 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Współistniejący stan lub choroba medyczna lub psychiatryczna, które w ocenie badacza czynią z nich nieodpowiednich kandydatów do udziału w badaniu. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane arytmie komorowe, niedawno przebyty (w ciągu 90 dni) zawał mięśnia sercowego, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie informacji zgoda.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem.
• Historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Znana nadwrażliwość na składniki TSR-042 lub substancje pomocnicze.