Untersuchung der PD-1-Induktionsblockade bei Probanden mit soliden Tumoren mit lokal fortgeschrittenem Mismatch-Repair-Mangel

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Seien Sie zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener solider Tumor
• Solide Tumoren, die in der Standardpraxis neoadjuvant behandelt würden

• Kein Hinweis auf Fernmetastasen.

  • Radiologisch messbare oder klinisch auswertbare Erkrankung
• Tumorprobe, die einen Mismatch-Reparatur-Mangel durch Immunhistochemie oder Mikrosatelliten-Instabilität zeigt, wie durch NGS oder PCR nachgewiesen.
• Negativer Schwangerschaftstest, der 72 Stunden vor Beginn der Behandlung durchgeführt wurde, nur für Frauen im gebärfähigen Alter. Personen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Geeignete Methoden der Empfängnisverhütung sind Abstinenz, orale Kontrazeptiva, implantierbare hormonelle Kontrazeptiva oder die Methode der doppelten Barriere (Zwerchfell plus Kondom). Empfängnisverhütung, für den Studienverlauf beginnend mit der ersten Dosis der Studienmedikation bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

• ≥ 45 Jahre alt und hat seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt
• Patienten, die amenorrhoisch für

• Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie 2 angemessene Barrieremethoden anzuwenden.

  • Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, können fortfahren, wenn ihre Dosis mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.
  • Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
  • Hämatologisch
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
• Blutplättchen ≥100.000 / μl

• Hämoglobin >9 g/dl oder ≥5,6 mmol/l

  • Nieren

• Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete(a) Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

  • Leber
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN

• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN

  • Gerinnung
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie, solange PT oder PTT innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs liegt (a) Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein einer metastasierten oder rezidivierenden Erkrankung
• Vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie oder Tumoroperation
• Für Patienten mit kolorektalem Primärtumor, der einen symptomatischen Darmverschluss verursacht (Patienten mit einem temporären ableitenden Stoma kommen infrage).
• Nur Kohorte 1: Andere invasive Malignität ≤ 5 Jahre vor der Registrierung. Ausnahmen sind nicht-melanozytärer Hautkrebs, der potenziell kurativ behandelt wurde, und In-situ-Zervixkarzinome.
• Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer nicht-physiologisch dosierten immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte, oder eine dokumentierte Anamnese einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel in unphysiologischen Dosen erfordert.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Nur Kohorte 1: Erhaltene vorherige Therapie mit einem Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielt.
• Erfahrenes immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 mit vorheriger Immuntherapie, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien.
• Andere Antikrebs- oder experimentelle Therapie. Keine anderen experimentellen Therapien (einschließlich Chemotherapie, Bestrahlung, Hormonbehandlung, Antikörpertherapie, Immuntherapie, Gentherapie, Impfstofftherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Matrix-Metalloprotease-Inhibitoren, Thalidomid, monoklonaler Anti-VEGF/Flk-1-Antikörper oder andere experimentelle Medikamente) jeglicher Art sind erlaubt, während der Patient das Studienmedikament erhält.
• Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Männer, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Voruntersuchungsbesuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation.
• Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder Krankheit, die sie nach Einschätzung des Prüfarztes zu ungeeigneten Kandidaten für die Teilnahme an der Studie machen würden. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretener Myokardinfarkt, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die eine Information verbietet Zustimmung.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studienmedikation.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von TSR-042.