Studie indukční blokády PD-1 u subjektů s lokálně pokročilými solidními nádory s deficitem opravy nesouladu

Kritéria pro zařazení:

• Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
• Být ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý solidní nádor
• Solidní nádory, které by ve standardní praxi byly léčeny neoadjuvantní terapií

• Žádné známky vzdálených metastáz.

  • Radiologicky měřitelné nebo klinicky hodnotitelné onemocnění
• Vzorek nádoru, který prokazuje nedostatek opravy v nesprávném párování pomocí imunohistochemie nebo mikrosatelitní nestability, jak bylo prokázáno pomocí NGS nebo PCR.
• Negativní těhotenský test provedený 72 hodin před zahájením léčby, pouze u žen ve fertilním věku. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce. Mezi vhodné metody antikoncepce patří abstinence, perorální antikoncepce, implantabilní hormonální antikoncepce nebo metoda dvojité bariéry (bránice plus kondom). Antikoncepce v průběhu studie počínaje první dávkou studovaného léčiva až do 150 dnů po poslední dávce studovaného léčiva. Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

• ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
• Pacienti, kteří měli amenoreu

• Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy skutečného výkonu, jinak musí být pacient ochoten používat 2 adekvátní bariérové ​​metody po celou dobu studie.

  • Účastník užívající kortikosteroidy může pokračovat, pokud je jeho dávka stabilní alespoň 4 týdny před zahájením protokolární terapie.
  • Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, do 14 dnů od cyklu 1, dne 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
  • Hematologické
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
• Krevní destičky ≥100 000 / mcL

• Hemoglobin >9 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l

  • Renální

• Sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná (a) clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

  • Jaterní
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN

• AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN

  • Koagulace
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií ≤ 1,5 × ULN, pokud subjekt dostává antikoagulační léčbu, dokud je PT nebo PTT v zamýšleném terapeutickém rozsahu (a) Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle ústavního standardu.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost metastatického nebo recidivujícího onemocnění
• Předchozí radiační terapie, chemoterapie nebo chirurgický zákrok pro nádor
• U pacientů s kolorektálním primárním nádorem způsobuje symptomatickou střevní obstrukci (vhodní jsou pacienti s dočasnou odkloněnou stomií).
• Pouze kohorta 1: Jiná invazivní malignita ≤ 5 let před registrací. Výjimkou je nemelanomový karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, a in situ karcinom děložního čípku.
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma nefyziologické dávkové imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 2 let nebo zdokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva v nefyziologických dávkách.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Pouze kohorta 1: Podstoupila předchozí terapii protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
• Zkušený AE ≥ 3. stupně související s imunitou po předchozí imunoterapii, s výjimkou neklinicky významných laboratorních abnormalit.
• Jiná protirakovinná nebo experimentální terapie. Žádné další experimentální terapie (včetně chemoterapie, ozařování, hormonální léčby, protilátkové terapie, imunoterapie, genové terapie, vakcinační terapie, inhibitory angiogeneze, inhibitory matrix metaloproteázy, thalidomid, anti-VEGF/Flk-1 monoklonální protilátka nebo jiná experimentální léčiva) jakéhokoli druhu jsou povoleny, když pacient dostává studijní léčbu.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Známá aktivní hepatitida B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje návštěvou před screeningem až do 150 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Současný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění, které by z nich podle úsudku výzkumníka učinily nevhodnými kandidáty pro vstup do studie. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (do 90 dnů) infarkt myokardu, chronická obstrukční plicní nemoc, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získat informace souhlas.
• Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní medikace.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zařazením.
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na složky nebo pomocné látky TSR-042.