Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Sekwencje REGorafenibu i triflurydyny/typiracylu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (SOREGATT)

25 marca 2025 zaktualizowane przez: UNICANCER

Randomizowane badanie fazy II porównujące sekwencje leczenia regorafenibem i triflurydyną/typiracylem po niepowodzeniu standardowych terapii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami

Randomizowane badanie II fazy porównujące sekwencje regorafenibu i triflurydyny/typiracylu po niepowodzeniu standardowych terapii u chorych na przerzutowego raka jelita grubego

Przegląd badań

Szczegółowy opis

Wieloośrodkowe, międzynarodowe, porównawcze, randomizowane, otwarte badanie fazy II prowadzone w dwóch równoległych grupach.

Populacja badana będzie składać się z pacjentów płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥18 lat z przerzutowym rakiem jelita grubego po niepowodzeniu chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, irynotekanie i oksaliplatynie, a także receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego ( inhibitory VEGF) u pacjentów kwalifikujących się do tych terapii.

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do ramion leczenia A i B.

  • Ramię A: regorafenib do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, a następnie triflurydyna/typiracyl do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
  • Ramię B: triflurydyna/typiracyl do wystąpienia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, a następnie regorafenib do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

234

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

      • Bouge, Belgia, 5004
        • Clinique Saint Luc
      • Libramont, Belgia, 6800
        • CH de l'Ardenne
      • Verviers, Belgia, 4800
        • CH Verviers
      • Annemasse, Francja
        • Hôpital privé Pays de Savoie
      • Auxerre, Francja
        • Centre Hospitalier d'Auxerre
      • Avignon, Francja, 84000
        • Institut Sainte Catherine
      • Bayeux, Francja
        • Centre Hospitalier de Bayeux
      • Caen, Francja
        • Centre Francois Baclesse
      • Caluire-et-Cuire, Francja, 69300
        • Infirmerie Protestante de Lyon
      • Cherbourg, Francja, 50102
        • CH Cotentin
      • Dijon, Francja, 21000
        • Institut de Cancérologie de Bourgogne
      • Lille, Francja
        • Centre Oscar Lambret
      • Lorient, Francja, 56322
        • Hôpital Scorff
      • Lyon, Francja
        • Centre Léon Bérard
      • Marseille, Francja, 13008
        • Association Hôpital Saint Joseph de Marseille
      • Nantes, Francja, 44277
        • Hôpital Privé du Confluent
      • Nice, Francja, 06189
        • Centre Antoine Lacassagne
      • Paris, Francja, 75013
        • Hopital Prive des Peupliers
      • Paris, Francja
        • Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière
      • Paris, Francja
        • APHP - Hôpital Européen Georges Pompidou
      • Perigueux, Francja, 24000
        • CH Périgueux
      • Perpignan, Francja
        • CH Saint Jean
      • Pessac, Francja
        • CHU de Bordeaux - Hôpital Haut Lévêque
      • Plérin, Francja
        • Hopital Privé des Côtes d'Armor - Centre CARIO-HPCA
      • Poitiers, Francja
        • CHU De Poitiers
      • Reims, Francja, 51092
        • CHU - Robert Debre
      • Reims, Francja
        • Institut Jean Godinot
      • Rouen, Francja
        • Hopital Charles Nicolle
      • Saint-Malo, Francja
        • Centre Hospitalier De Saint Malo
      • Saint-Étienne, Francja, 42270
        • CHU Hopital Nord
      • Strasbourg, Francja
        • Centre Paul Strauss (ICANS)
      • Toulouse, Francja, 31059
        • CHU de Toulouse
      • Valence, Francja, 26000
        • Centre Hospitalier de Valence
      • Vandoeuvre Les Nancy, Francja, 54519
        • Institut de Cancerologie de Lorraine
      • Villejuif, Francja
        • Gustave Roussy
      • Villejuif, Francja, 94800
        • Paul Brousse

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

14 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
  2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy.
  3. Pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami (stadium IV).
  4. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna jednowymiarowa mierzalna zmiana w tomografii komputerowej (CT) zgodnie z RECIST v1.1.
  5. U pacjenta musi wystąpić progresja po ekspozycji na wszystkie następujące leki: jedną chemioterapię opartą na fluoropirymidynie (kapecytabina lub fluorouracyl [5-FU] w skojarzeniu z oksaliplatyną i (lub) irynotekanem (w tym FOLFOX, FOLFIRI lub FOLFOXIRI) oraz EGFR i (lub) inhibitory VEGF u pacjentów kwalifikujących się do tych terapii.
  6. Pacjenci uznani za kwalifikujących się do leczenia zarówno regorafenibem, jak i triflurydyną-typiracylem.
  7. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
  8. Stan sprawności ECOG ≤1.
  9. Odpowiednie funkcje szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniane na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN).
    • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
    • Limit fosfatazy alkalicznej ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN.
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤1,5 ​​x GGN. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna lub heparyna, kwalifikują się, jeśli nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości krzepnięcia.
    • Liczba płytek krwi ≥75000/mm³, hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm³. Transfuzje krwi w celu spełnienia tego kryterium włączenia są niedozwolone.
  10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji (1% odsetek niepowodzeń) od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną również muszą stosować metodę mechaniczną.
  11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku.
  12. Pacjenci zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych.
  13. Pacjenci chętni i zdolni do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym leczenia, zaplanowanych wizyt i badań w trakcie badania, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że ostateczna terapia nastąpiła ponad 6 miesięcy temu i z potwierdzeniem kontroli guza w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
  2. Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka jelita grubego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego: stopień zaawansowania Ta (nieinwazyjny guz) ), Tis (rak in situ) i T1 (guz z inwazją blaszki właściwej).
  3. Wcześniejsze leczenie regorafenibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem kinazy tyrozynowej.
  4. Wcześniejsze leczenie triflurydyną/typiracylem.
  5. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych badanego leku.
  6. Nierozwiązany stopień toksyczności >1 (według CTCAE v5.0) spowodowany wcześniejszą terapią/zabiegiem, z wyłączeniem łysienia, niedoczynności tarczycy i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną stopnia ≤2.
  7. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C).
  8. Znane polimorfizmy UGT1A1. Historia zespołu Gilberta.
  9. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  10. Chemioterapia w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
  11. Radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w ciągu 2 tygodni.
  12. Aktywna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

    • Zastoinowa niewydolność serca: klasa NYHA (New York Heart Association) ≥2.
    • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub dławica piersiowa o nowym początku (w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem).
    • Zawał mięśnia sercowego, który wystąpił mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem.
    • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (leczenie beta-blokerami lub digoksyną jest dozwolone)
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg pomimo leczenia).
  13. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
  14. Trwająca infekcja stopnia 2 (CTCAE v5.0).
  15. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  16. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia terapią przeciwwirusową.
  17. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
  18. Pacjenci z jakąkolwiek skazą krwotoczną w wywiadzie, niezależnie od ciężkości.
  19. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥3 (CTCAE v5.0) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  20. Obecność nie gojącej się rany, owrzodzenia lub złamania kości.
  21. Pacjenci nie mogą połykać leków doustnych.
  22. Zespół złego wchłaniania jelitowego lub przedłużona resekcja jelita grubego, które mogą wpływać na wchłanianie regorafenibu, zespół okluzyjny.
  23. Obecność przetoki żołądkowo-jelitowej lub perforacji.
  24. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta i jego przestrzeganiu w badaniu.
  25. Pacjenci uczestniczący w innym badaniu terapeutycznym w ciągu 30 dni przed włączeniem.
  26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
  27. Osoba pozbawiona wolności lub znajdująca się pod opieką opiekuńczą lub kuratelą.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ramię A (R-TT)
Regorafenib, a następnie triflurydyna-typiracyl.

REGORAFENIB 160 mg na dobę przez 3 tygodnie, po czym następuje 1 tydzień przerwy w każdym 4-tygodniowym cyklu z wyjątkiem cyklu 1.

Podczas pierwszego cyklu: dawka rozpoczyna się od 80 mg na dobę w 1. tygodniu, 120 mg na dobę w 2. tygodniu, 160 mg na dobę w 3. tygodniu, po czym następuje 1 tydzień przerwy.

Następnie TRIFLURYDYNA/TYPIRACIL 35 mg/m2 pc. Dawka podawana doustnie dwa razy na dobę w dniach od 1 do 5 i od 8 do 12 każdego 4-tygodniowego cyklu.

Inne nazwy:
  • STIVARGA
  • LONSURF
Eksperymentalny: Ramię B (TT-R)
Triflurydyna-typiracyl, a następnie Regorafenib.

TRIFLURYDYNA/TYPIRACIL 35 mg/m2 pc. Dawka podawana doustnie dwa razy na dobę w dniach od 1 do 5 oraz od 8 do 12 każdego 4-tygodniowego cyklu.

Następnie REGORAFENIB 160 mg na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy w każdym 4-tygodniowym cyklu z wyjątkiem cyklu 1.

Podczas pierwszego cyklu: dawka rozpoczyna się od 80 mg na dobę w 1. tygodniu, 120 mg na dobę w 2. tygodniu, 160 mg na dobę w 3. tygodniu, po czym następuje 1 tydzień przerwy.

Inne nazwy:
  • STIVARGA
  • LONSURF

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Aby ocenić wykonalność sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 5 miesięcy od randomizacji
Wykonalność sekwencji leczenia definiuje się jako odsetek osób, które mogą otrzymać zarówno regorafenib, jak i triflurydynę/typiracyl zgodnie z sekwencją w 3. i 4. linii. Pacjenci zostaną uznani za pacjentów, którzy otrzymali zarówno trzecią, jak i czwartą linię leczenia, jeśli otrzymają co najmniej dwa cykle każdej linii terapii, tj. odsetek pacjentów leczonych do pierwszej oceny guza.
Przewidywany czas trwania 5 miesięcy od randomizacji

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod względem wskaźnika całkowitego przeżycia
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 9 miesięcy od randomizacji
Całkowite przeżycie (OS) definiuje się jako przedział czasu od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.
Przewidywany czas trwania 9 miesięcy od randomizacji
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod kątem przeżycia wolnego od progresji choroby 1 (PFS1)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 3 miesiące od randomizacji
Czas przeżycia bez progresji choroby 1 (PFS1) definiuje się jako przedział czasu od randomizacji do zgonu lub progresji choroby obserwowany w pierwszej sekwencji leczenia w każdym ramieniu, oceniany przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1.
Przewidywany czas trwania 3 miesiące od randomizacji
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod kątem przeżycia wolnego od progresji choroby 2 (PFS2)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Przeżycie wolne od progresji choroby 2 (PFS2) definiuje się jako przedział czasu od randomizacji do zgonu lub zaobserwowania progresji choroby w późniejszej sekwencji leczenia w każdym ramieniu, oceniany za pomocą RECIST v1.1.
Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Aby ocenić skuteczność sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod względem wskaźnika kontroli choroby (DCR)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Wskaźnik kontroli choroby (DCR) definiuje się jako odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią, która nie jest chorobą postępującą (PD) (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR] lub stabilizacja choroby [SD]) podczas leczenia. DCR zostanie oceniony w każdym ramieniu badania.
Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod kątem wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiuje się jako odsetek pacjentów z najlepszą odpowiedzią całkowitą [CR] lub odpowiedzią częściową [PR] podczas leczenia. ORR będzie oceniany w każdym ramieniu badania.
Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod względem czasu do niepowodzenia leczenia 1 (TTF1)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 3 miesiące od randomizacji
Czas do niepowodzenia leczenia 1 (TTF1) definiuje się jako czas od randomizacji do przerwania leczenia z jakiegokolwiek powodu (w tym progresji choroby, toksyczności leczenia, preferencji pacjenta lub zgonu) podczas pierwszej sekwencji leczenia w każdej grupie.
Przewidywany czas trwania 3 miesiące od randomizacji
Ocena skuteczności sekwencji leczenia (R-TT lub TT-R) pod względem czasu do niepowodzenia leczenia 2 (TTF2)
Ramy czasowe: Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Czas do niepowodzenia leczenia 2 (TTF2) definiuje się jako czas od randomizacji do przerwania leczenia z dowolnego powodu (w tym progresji choroby, toksyczności leczenia, preferencji pacjenta lub zgonu) podczas drugiej sekwencji leczenia w każdej grupie.
Przewidywany czas trwania 6 miesięcy od randomizacji
Ocena jakości życia związanej ze zdrowiem pacjentów onkologicznych w trakcie leczenia
Ramy czasowe: Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat

Podczas badania zostaną zebrane dane dotyczące jakości życia z wykorzystaniem wyników zgłaszanych przez pacjentów, kwestionariusz jakości życia - Core 30 (QLQ-C30) wersja 3.0.

Ten samoopisowy kwestionariusz, opracowany przez EORTC, ocenia związaną ze zdrowiem jakość życia pacjentów z rakiem w badaniach klinicznych.

Kwestionariusz zawiera pięć skal funkcjonalnych (fizyczna, codzienna aktywność, poznawcza, emocjonalna i społeczna), trzy skale objawów (zmęczenie, ból, nudności i wymioty), ogólną skalę zdrowia/jakości życia oraz szereg dodatkowych elementów oceniających wspólne objawów (w tym duszności, utraty apetytu, bezsenności, zaparć i biegunki), a także postrzeganych skutków finansowych choroby.

Wszystkie skale i pomiary pojedynczych pozycji mieszczą się w zakresie od 0 do 100. Wysoki wynik na skali oznacza wyższy poziom odpowiedzi.

Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat
Aby ocenić pogorszenie stanu wydajności
Ramy czasowe: Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat
Czas do pogorszenia stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2 definiuje się jako odstęp czasu między randomizacją a pierwszym udokumentowanym ECOG PS ≥2 podczas badania.
Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat
Ocena bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane związane z leczeniem) podczas leczenia
Ramy czasowe: Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat
Podczas badania zostaną zebrane dane dotyczące zdarzeń niepożądanych sklasyfikowanych według wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (CTCAE) v5.0.
Przewidywany okres 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku, do 5 lat

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Śledczy

  • Główny śledczy: Michel MD DUCREUX, Pr, Gustave Roussy, Cancer Campus, Grand Paris

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

23 listopada 2020

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

23 marca 2024

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

31 grudnia 2024

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

24 czerwca 2020

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

24 czerwca 2020

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

30 czerwca 2020

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

30 marca 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

25 marca 2025

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Rak jelita grubego z przerzutami

Badania kliniczne na Regorafenib, a następnie Triflurydyna/Tipiracyl

Subskrybuj