Sequenze di REGorafenib e trifluridina/tipiracil in pazienti con carcinoma colorettale metastatico (SOREGATT)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono aver fornito il consenso informato prima di eseguire qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Adenocarcinoma documentato istologicamente o citologicamente del colon o del retto.
3. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico (stadio IV).
4. Malattia misurabile, definita come almeno una lesione unidimensionale misurabile su una tomografia computerizzata (TC) secondo RECIST v1.1.
5. Il paziente deve essere progredito in seguito all'esposizione a tutti i seguenti agenti: una chemioterapia a base di fluoropirimidina (capecitabina o fluorouracile [5-FU], in combinazione con oxaliplatino e/o irinotecan (compresi FOLFOX, FOLFIRI o FOLFOXIRI) nonché EGFR e/o inibitori del VEGF nei pazienti idonei per questi trattamenti.
6. Pazienti considerati eleggibili al trattamento sia con regorafenib che con trifluridina-tipiracile.
7. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
8. Performance status ECOG di ≤1.

9. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
   • Limite di fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN.
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​x ULN. I pazienti che ricevono anticoagulanti, come warfarin o eparina, sono idonei se non vi è alcuna evidenza precedente di un'anomalia sottostante con la coagulazione.
   • Conta piastrinica ≥75000 /mm³, emoglobina (Hb) ≥9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³. Le trasfusioni di sangue per soddisfare questo criterio di inclusione non sono consentite.
10. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace (tasso di fallimento dell'1%) dalla firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono anche usare un metodo di barriera.
11. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio.
12. Pazienti iscritti al sistema previdenziale.
13. - Paziente disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi trattamento, visite programmate ed esami durante lo studio, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con metastasi cerebrali o meningee sintomatiche, a meno che la terapia definitiva non sia avvenuta più di 6 mesi fa e con una conferma del controllo tumorale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
2. Tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o istologico dal cancro del colon-retto entro 5 anni prima dell'inclusione nello studio, ad eccezione del cancro cervicale in situ trattato curativamente, del cancro della pelle non melanoma e dei tumori superficiali della vescica: Ta in stadio (tumore non invasivo ), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore con invasione della lamina propria).
3. Precedente trattamento con regorafenib o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi.
4. Precedente trattamento con trifluridina/tipiracil.
5. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti dei farmaci in studio.
6. Grado di tossicità irrisolto >1 (secondo CTCAE v5.0) causato da precedente terapia/procedura, esclusi alopecia, ipotiroidismo e grado di neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤2.
7. Paziente con compromissione epatica moderata o grave (Child-Pugh C).
8. Polimorfismi UGT1A1 noti. Storia della sindrome di Gilbert.
9. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Chemioterapia entro 21 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
11. Radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia palliativa entro 2 settimane.

12. Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

    • Insufficienza cardiaca congestizia: classe New York Heart Association (NYHA) ≥2.
    • Angina instabile (sintomi di angina a riposo) o angina di nuova insorgenza (entro i 3 mesi prima dell'arruolamento).
    • Infarto miocardico verificatosi meno di 6 mesi prima dell'arruolamento.
    • Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (è consentito il trattamento con beta-bloccanti o digossina)
    • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg nonostante il trattamento).
13. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
14. Infezione in corso di grado 2 (CTCAE v5.0).
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
16. Epatite B o C attiva o epatite B o C cronica che richiedono trattamento con terapia antivirale.
17. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
18. Pazienti con una storia di qualsiasi diatesi emorragica, indipendentemente dalla gravità.
19. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento di grado ≥3 (CTCAE v5.0) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
20. Presenza di una ferita, ulcera o frattura ossea che non guarisce.
21. Pazienti incapaci di deglutire farmaci per via orale.
22. Malassorbimento intestinale o resezione intestinale estesa che potrebbe influenzare l'assorbimento di regorafenib, sindrome occlusiva.
23. Presenza di fistola o perforazione gastro-intestinale.
24. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del paziente e la sua compliance allo studio.
25. Pazienti che partecipano a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
26. Donne incinte o che allattano.
27. Persona privata della libertà o sotto custodia cautelare o tutela.