Active Surveillance Plus (AS+): Skoncentrowane ultradźwięki o dużym natężeniu (HIFU) u pacjentów z miejscowym rakiem prostaty

1 Opis potrzeb Nie jest jasne, czy eradykacja z leczeniem ogniskowym guza wskaźnikowego u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego o średnim ryzyku, po którym następuje aktywny nadzór, może zmniejszyć potrzebę radykalnego leczenia całego gruczołu krokowego, a tym samym zmniejszyć skutki uboczne leczenia. Dla urologów i pacjentów ważne jest, aby wiedzieć, czy leczenie ogniskowe raka gruczołu krokowego jest zarówno bezpieczną, jak i skuteczną opcją leczenia. Jeśli zostanie to udowodnione, ogniskowe leczenie raka gruczołu krokowego może być oferowane jako realna, pośrednia opcja leczenia dla dużej grupy pacjentów, którzy obecnie mają tylko wybór między nadzorem a leczeniem radykalnym.

Istnieje zatem niezaspokojona potrzeba udokumentowania wyników leczenia ogniskowego u wybranych chorych na raka gruczołu krokowego, zarówno pod względem skuteczności, jak i bezpieczeństwa

2. Hipotezy, cele i założenia

2.1 Hipoteza: Leczenie ogniskowe potwierdzonego biopsją, zlokalizowanego, widocznego w rezonansie magnetycznym raka gruczołu krokowego średniego ryzyka (i wysokiego ryzyka u pacjentów w podeszłym wieku) jest bezpieczną i skuteczną opcją leczenia. Działania niepożądane po leczeniu ogniskowym są przejściowe i łagodne w porównaniu do uznanych i dobrze udokumentowanych opcji leczenia radykalnego.

2.2 Cele badania: Zbadanie, czy leczenie ogniskowe zlokalizowanego raka gruczołu krokowego, po którym następuje aktywny nadzór uzupełniony MRI, zapewnia wystarczającą kontrolę guza, aby umożliwić pacjentom kontynuację tego protokołu obserwacji przez czas nieokreślony bez konieczności przejścia na radykalne leczenie, z brakiem lub łagodne działania niepożądane i bez uszczerbku dla wyników onkologicznych.

2.3 Cele:

Główne cele:

• Eradykacja guza sygnałowego (<20% pozytywnych biopsji w leczonym obszarze po roku)
• Niskie współczynniki konwersji do leczenia radykalnego (<20%)
• Dobre długoterminowe wyniki onkologiczne (<5% przerzutów i <1% zgonów z powodu raka prostaty po 10 latach)
• Dobre wyniki czynnościowe (<10% pacjentów z długotrwałymi skutkami ubocznymi na erekcję i wstrzemięźliwość)

Cele drugorzędne:

• Ocena zdolności MRI do przewidywania wyników biopsji podczas obserwacji.

• Jakość życia oparta na zdrowiu

  3. Metodologia

To badanie jest prospektywnym, jednoramiennym, kliniczno-kontrolnym badaniem kohortowym obejmującym kolejnych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego o średnim ryzyku, widocznym w rezonansie magnetycznym, leczonych ogniskowo za pomocą HIFU. Uczestnicy zostaną porównani z historycznymi kontrolami (pacjenci obserwowani z AS w SiV 2009-2017). Projekt badania jest zgodny z międzynarodowym, multidyscyplinarnym konsensusem dotyczącym projektu badania terapii ogniskowej w PCa (28, 29). Pacjenci będą rekrutowani głównie z hrabstwa Vestfold-Telemark, ale zachęca się do rekrutacji z innych instytucji w Norwegii. Bardziej formalne ustalenia dotyczące skierowań będą podejmowane z Aleris (Oslo), Telemark Hospital Trust i Vestre Viken Hospital Trust.

3.1 Ustalenia projektu, wybór metody i analizy Z naukowego i metodologicznego punktu widzenia preferowane byłoby randomizowane badanie w grupach równoległych z pacjentami otrzymującymi AS+ (HIFU) lub zwykłą AS. Jednak doświadczenia kilku ośrodków badawczych wykazały, że randomizacja jest trudna do przeprowadzenia w praktyce. Dzieje się tak dlatego, że pacjenci są świadomi możliwości stosowania HIFU, a jeśli zostaną przydzieleni losowo do standardowego leczenia, często odmawiają udziału i domagają się leczenia HIFU. Ten problem prawdopodobnie uległby pogorszeniu w tym badaniu, w którym grupie kontrolnej zaproponowano by jedynie obserwację, podczas gdy pacjenci z ramienia badania otrzymywaliby leczenie ukierunkowane na nowotwór z przypuszczalnie kilkoma skutkami ubocznymi. Co więcej, badacze dowiedzieli się z własnych historycznych kontroli, że ZA jest „dobrym lekarstwem” tylko dla połowy pacjentów z rakiem prostaty o średnim ryzyku po 5 latach. Ponieważ trudno jest, w oparciu o dzisiejsze narzędzia diagnostyczne, zidentyfikować pacjentów, u których nie wystąpią znaczne postępy w czasie, rozsądna jest jakaś forma leczenia ukierunkowanego na nowotwór dla wszystkich pacjentów. Wreszcie, pacjentów z historycznej grupy kontrolnej zdiagnozowano i sklasyfikowano pod względem ryzyka na podstawie tych samych parametrów i narzędzi diagnostycznych, które są obecnie w użyciu. Obserwacja tych pacjentów była również bardzo podobna do tej opisanej dla pacjentów uczestniczących w badaniu. Badacze nie są świadomi żadnych znaczących zmian w praktyce klinicznej, które sugerowałyby, że historyczne kontrole w instytucji badawczej nie są reprezentatywne dla obecnych pacjentów o średnim profilu ryzyka.

Pacjenci zainteresowani leczeniem ogniskowym raka gruczołu krokowego są świadomi radykalnych alternatyw leczenia, ale sceptycznie podchodzą do działań niepożądanych. Pacjenci ci chcą poznać ryzyko progresji choroby (przerzuty i zgon), ryzyko konieczności poddania się radykalnemu leczeniu w późniejszym okresie oraz krótko- i długoterminowe skutki uboczne, jeśli zdecydują się na leczenie ogniskowe. Wierzymy, że to badanie dostarczy tych odpowiedzi dla reprezentatywnej norweskiej populacji pacjentów.

Na podstawie tych rozważań badacze uważają, że najlepszym i najbardziej etycznym projektem jest ten zaproponowany tutaj, w którym wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymują takie samo leczenie, a następnie są porównywani z historyczną grupą kontrolną.

Populacja badana i oszacowanie mocy Około połowa pacjentów objętych aktywnym nadzorem (50%) doświadcza progresji choroby w ciągu 5-10 lat obserwacji (9). Koreluje to z wynikami pacjentów z ZA w przeszłości w instytucji badawczej.

Badacze szacują, że tylko u 20% nowo zdiagnozowanych pacjentów z AS otrzymujących HIFU nastąpi progresja choroby po 10 latach.

Aby wykryć takie zmniejszenie tempa progresji, badanie będzie musiało objąć 194 pacjentów. Przy oczekiwanym 20% rezygnacji, liczba pacjentów, których należy włączyć do kohorty HIFU, wyniesie 245.

Obliczenia wielkości próby są oparte na programie ClinCalc (http://clincalc.com/stats/samplesize.aspx).