Badanie ASTX727 u osób ze złośliwymi nowotworami osłonek nerwów obwodowych (MPNST)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone patologicznie MPNST utraty PRC2 (np. IHC utraty H3K27me2 i/lub H3K27me3 barwienia immunologicznego i/lub inaktywacji mutacji w EED, SUZ12, EZH2 w testach genetycznych zatwierdzonych przez CLIA), które są zaawansowane, nieoperacyjne lub przerzutowe i uległy progresji w co najmniej jednej linii standardowej terapii systemowej, lub podanie chemioterapii cytotoksycznej nie leży w najlepszym interesie pacjenta.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Choroba musi być mierzalna według RECIST 1.1.
• Pacjenci muszą mieć możliwość przyjmowania leków doustnych.
• Pacjent lub prawnie upoważniony przedstawiciel może zrozumieć protokół i przestrzegać go oraz musi podpisać dokument świadomej zgody.
• Odpowiednia czynność nerek, wątroby i hematologiczna, jak poniżej: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN, aktywność AspAT (SGOT) w surowicy ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli uzna się to za konieczne) do guza (przerzuty do wątroby)), AlAT (SGPT) w surowicy ≤ 2,5 x GGN (lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest to spowodowane nowotworem (przerzuty do wątroby)), ANC ≥ 1500/µl, płytki krwi ≥ 75 000/µl i hemoglobina ≥ 9 g/dL (w tym celu można przetoczyć). Czas protrombinowy (PT), międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​> 1,5 x GGN. Pacjenci stosujący stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym mogą mieć pomiary PT/INR > 1,5 x ULN
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz w 1. dniu cyklu (-3 dni) przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch niezawodnych metod antykoncepcji, począwszy od momentu podpisania ICF, podczas i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas leczenia badanym lekiem i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas stosunku płciowego oraz nieoddawać nasienia w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec dostarczaniu leku przez płyn nasienny.

Kryteria wyłączenia:

• U pacjentów występuje ciężka i/lub niekontrolowana choroba medyczna (np. niekontrolowana cukrzyca, przewlekła choroba nerek lub aktywne, niekontrolowane zakażenie).
• Pacjenci mają znane aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę opon mózgowo-rdzeniowych.
• Czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub znane czynne lub przewlekłe zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dopuszczalne jest wcześniejsze zakażenie wirusem zapalenia wątroby, które było leczone wysoce skuteczną terapią bez śladów resztkowego zakażenia (w tym niewykrywalnego miana wirusa podczas leczenia przeciwwirusowego) iz prawidłową czynnością wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita i bezpośrednia ≤ GGN).
• Znana czynna gruźlica.
• Jednoczesny aktywny, nieoperacyjny nowotwór złośliwy miejscowo zaawansowany lub z przerzutami (z wyjątkiem nowotworów złośliwych, co do których badacz uzna, że ​​jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z leczeniem i analizą bezpieczeństwa lub mają mniejszy priorytet w leczeniu niż rozpoznanie zaawansowanego MPNST).
• Pacjenci mają klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową, w tym którąkolwiek z poniższych: 1) Ostry zespół wieńcowy w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, CABG, angioplastykę wieńcową lub stentowanie < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; 2) objawowa przewlekła niewydolność serca (kryteria New York Heart Association, klasa II-IV); 3) dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu i/lub przewodzenia w ciągu < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków (AF) i napadowego częstoskurczu nadkomorowego (PSVT).
• Przesiewowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety) (średnia z trzech powtórzeń).
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu.
• Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym przemijające ataki niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna.
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego (np. niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, choroby wrzodowe, resekcja jelita ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym).
• Pacjenci przeszli poważną operację w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury.
• Pacjenci z jakąkolwiek znaczącą historią nieprzestrzegania schematów medycznych lub z niemożnością wyrażenia wiarygodnej świadomej zgody.
• Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. W przypadku wcześniejszych terapii biologicznych, np. przeciwciał monoklonalnych o okresie półtrwania dłuższym niż 3 dni, przerwa musi wynosić co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.