Eine Studie zu ASTX727 bei Menschen mit malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen MPNSTs mit pathologisch bestätigtem PRC2-Verlust haben (z. IHC-Verlust H3K27me2- und/oder H3K27me3-Immunfärbung und/oder inaktivierende Mutationen in EED, SUZ12, EZH2 durch CLIA-genehmigte genetische Tests), die fortgeschritten, nicht resezierbar oder metastasierend sind und bei mindestens einer systemischen Standardtherapielinie Fortschritte gemacht haben, oder die Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie nicht im besten Interesse des Patienten betrachtet wird.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2 haben.
• Krankheit muss nach RECIST 1.1 messbar sein.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen.
• Der Patient oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter kann das Protokoll verstehen und einhalten und muss eine Einwilligungserklärung unterzeichnen.
• Angemessene Nieren-, Leber- und hämatologische Funktion wie folgt: Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, Serum-AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn als fällig erachtet Tumor (Lebermetastasen)), Serum-ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (oder ≤ 5,0 x ULN, wenn aufgrund von Tumor (Lebermetastasen) angenommen), ANC ≥ 1500/µl, Thrombozyten ≥ 75.000/µl und Hämoglobin ≥ 9 g/dL (kann dazu transfundiert werden). Prothrombinzeit (PT), international normalisierte Ratio (INR) und partielle Thromboplastinzeit > 1,5 x ULN. Patienten, die mindestens 30 Tage vor dem Screening eine stabile Erhaltungstherapie mit Antikoagulation erhalten, können PT/INR-Werte > 1,5 x ULN aufweisen
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und bei Zyklus 1 Tag 1 (-3 Tage) vor Verabreichung der ersten Dosis der Studientherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung des ICF, während und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Frauen müssen zustimmen, während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• Sexuell aktive Männer müssen zustimmen, während des Geschlechtsverkehrs ein Kondom zu verwenden und zustimmen, während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Sperma zu spenden, und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

• Patienten haben eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (z. B. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
• Die Patienten haben bekannte aktive Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung.
• Aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV) oder bekannte aktive oder chronische Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Eine vorherige Hepatitis-Infektion, die mit einer hochwirksamen Therapie ohne Anzeichen einer Restinfektion (einschließlich nicht nachweisbarer Viruslast während einer antiviralen Therapie) und mit normaler Leberfunktion (ALT, AST, Gesamt- und direktes Bilirubin ≤ ULN) behandelt wurde, ist zulässig.
• Bekannte aktive Tuberkulose.
• Gleichzeitiger aktiver inoperabler lokal fortgeschrittener oder metastasierter Malignom (mit Ausnahme von Malignomen, bei denen der Prüfarzt feststellt, dass sie die Behandlung und Sicherheitsanalyse wahrscheinlich nicht beeinträchtigen oder eine geringere Behandlungspriorität haben als die Diagnose eines fortgeschrittenen MPNST).
• Patienten haben eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich einer der folgenden: 1) Vorgeschichte eines akuten Koronarsyndroms einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, CABG, Koronarangioplastie oder Stentimplantation < 6 Monate vor dem Screening; 2) symptomatische chronische Herzinsuffizienz (Kriterien der New York Heart Association, Klasse II–IV); 3) Hinweise auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor dem Screening, ausgenommen Vorhofflimmern (AF) und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie (PSVT).
• Ein Screening Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen) (Durchschnitt aus drei Wiederholungen).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch einen Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder ein Echokardiogramm.
• Vorgeschichte thromboembolischer oder zerebrovaskulärer Ereignisse ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, ulzerative Erkrankungen, Darmresektion mit verminderter Darmresorption).
• Patienten, die sich innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben.
• Patienten mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.
• Behandlung mit einer Krebstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamententherapie. Für vorherige biologische Therapien, z. B. monoklonale Antikörper mit einer Halbwertszeit von mehr als 3 Tagen, muss das Intervall mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments betragen.