En undersøgelse af ASTX727 hos mennesker med maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have patologisk bekræftede PRC2-tab MPNST'er (f. IHC af tab af H3K27me2 og/eller H3K27me3 immunfarvning og/eller inaktiverende mutationer i EED, SUZ12, EZH2 af CLIA godkendte genetiske assays), som er fremskredne, inoperable eller metastatiske og har udviklet sig på mindst én linje af standardbehandling systemisk terapi, eller administration af cytotoksisk kemoterapi anses ikke for at være bedst for patienten.
• Patienter skal være mindst 18 år
• Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2.
• Sygdom skal kunne måles med RECIST 1.1.
• Patienter skal kunne tage oral medicin.
• Patient eller juridisk autoriseret repræsentant kan forstå og overholde protokollen og skal underskrive et informeret samtykkedokument.
• Tilstrækkelig nyre-, lever- og hæmatologisk funktion som følgende: serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, serum AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN) til tumor (levermetastaser)), serum ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN, hvis det anses på grund af tumor (levermetastaser)), ANC ≥ 1500/µL, blodplader ≥ ≥ 75.000/µL og hæmoglobin g/dL (kan transfunderes for at opnå dette). Protrombintid (PT), international normaliseret ratio (INR) og partiel tromboplastintid > 1,5 x ULN. Patienter i et stabilt vedligeholdelsesregime med antikoaguleringsterapi i mindst 30 dage før screening kan have PT/INR-målinger > 1,5 x ULN
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og ved cyklus 1 dag 1 (-3 dage) før den første dosis af undersøgelsesterapi administreres. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to pålidelige præventionsmetoder, begyndende ved underskrivelsen af ​​ICF, under og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder skal acceptere ikke at amme under behandling med undersøgelseslægemidlet og i 2 uger efter sidste dosis.
• Seksuelt aktive mænd skal acceptere at bruge kondom under samleje og acceptere ikke at donere sæd, mens de tager stoffet og i 3 måneder efter ophør med behandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom (f.eks. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion).
• Patienter har kendt aktiv hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom.
• Aktiv eller kronisk infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) eller kendt aktiv eller kronisk infektion med humant immundefektvirus (HIV). Tidligere hepatitisinfektion, der er blevet behandlet med yderst effektiv behandling uden tegn på resterende infektion (inklusive upåviselig viral belastning under antiviral behandling) og med normal leverfunktion (ALAT, ASAT, total og direkte bilirubin ≤ ULN) er tilladt.
• Kendt aktiv tuberkulose.
• Samtidig aktiv inoperabel lokalt fremskreden eller metastatisk malignitet (bortset fra maligniteter, som investigator vurderer, er usandsynlige, vil interferere med behandling og sikkerhedsanalyse eller er mindre af en behandlingsprioritet end deres diagnose af fremskreden MPNST).
• Patienter har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en af ​​følgende: 1) Anamnese med akut koronarsyndrom inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, CABG, koronar angioplastik eller stenting < 6 måneder før screening; 2) symptomatisk kronisk hjertesvigt (New York Heart Association Criteria, klasse II-IV); 3) tegn på klinisk signifikante hjertearytmier og/eller ledningsabnormiteter < 6 måneder før screening undtagen atrieflimren (AF) og paroxysmal supraventrikulær takykardi (PSVT).
• En screening Fridericia korrigerede QT-interval (QTcF) ≥ 450 ms (mænd) eller ≥ 470 ms (kvinder) (gennemsnit af triplikater).
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved en multigated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram.
• Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤ 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling, inklusive forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære hændelser, dyb venetrombose eller lungeemboli.
• Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, ulcerøse sygdomme, tarmresektion med nedsat tarmabsorption).
• Patienter gennemgik en større operation inden for 3 uger før studiestart, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
• Patienter med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.
• Behandling med anti-cancer-terapi inden for 14 dage før den første dosis af studiemedicinsk behandling. For tidligere biologiske terapier, f.eks. monoklonale antistoffer med en halveringstid på mere end 3 dage, skal intervallet være mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.