Pod kontrolą biomarkerów, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie skuteczności i bezpieczeństwa liafenzyny u pacjentów z depresją oporną na leczenie (ENLIGHTEN)

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnij podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje badania farmakogenomiczne (PGx).
2. Mieć diagnozę MDD bez cech psychotycznych, zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), na podstawie oceny klinicznej i potwierdzonej przez Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI).

3. Mieć historię TRD w ciągu ostatnich 5 lat, co zostało udokumentowane w kwestionariuszu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne (ATRQ) Massachusetts General Hospital (MGH) (wersja 5-letnia). Oznacza to, że w ciągu ostatnich 5 lat uczestnicy badania musieli wykazać klinicznie znaczącą niewystarczającą odpowiedź (szacowana < 50% poprawa według konsensusu badacza/pacjenta i udokumentowana przez badacza) na co najmniej dwa kursy leczenia schematami przeciwdepresyjnymi. Muszą one obejmować co najmniej dwie różne klasy leczenia farmakologicznego* i być stosowane w dopuszczalnych dawkach terapeutycznych przez odpowiedni czas (co najmniej 6 tygodni). Jedno z tych niepowodzeń leczenia musiało wystąpić w bieżącym epizodzie.

   *Uwaga: Leczenie niefarmakologiczne (np. terapia poznawczo-behawioralna, terapia elektrowstrząsami, powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna, stymulacja nerwu błędnego, akupunktura) nie są liczone jako schemat leczenia.

4. Aby się zakwalifikować, pacjenci muszą mieć wyniki genotypu DGM4 uzyskane z wyznaczonego laboratorium Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA), a wszyscy kwalifikujący się pacjenci DGM4-dodatni i około 20% pacjentów DGM4-ujemnych zostaną losowo włączeni do systemu IRT w celu osiągnięcia odpowiedni współczynnik randomizacji pacjentów DGM4-dodatnich i ujemnych.

5. Ograniczenia poczęcia ciąży

   • Pacjentki muszą być po menopauzie lub bezpłodne chirurgicznie lub, jeśli mogą zajść w ciążę, a partner nie został poddany wazektomii (minimum 6 miesięcy), muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody (ICF) do co najmniej co najmniej 60 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Jeżeli stosowana jest tylko metoda barierowa, należy zastosować podwójną barierę. Kobiety po menopauzie musiały mieć ≥ 24 miesiące spontanicznego braku miesiączki. Kobiety bezpłodne chirurgicznie definiuje się jako te, które przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne podwiązanie jajowodów. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem badanego leku.
   • Pacjenci płci męskiej muszą być biologicznie niezdolni do posiadania dzieci (np. po wazektomii) lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie powyższych form kontroli urodzeń dla siebie i swojego partnera od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez co najmniej 120 dni po ostatnim podaniu badania lek.
6. Biegle posługuj się lokalnym językiem.
7. Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 70 lat włącznie, w momencie rejestracji.
8. Mieć całkowity wynik HAMD-17 ≥ 21 podczas badania przesiewowego.
9. Gotowość do zaprzestania stosowania leków przeciwdepresyjnych (w tym leków dostępnych bez recepty w leczeniu depresji [np. ziele dziurawca]) przez co najmniej 5 okresów półtrwania (lub co najmniej 1 tydzień w przypadku leków ziołowych lub innych leków dostępnych bez recepty w przypadku depresji) przed punktem wyjściowym (dzień -1). W przypadku fluoksetyny wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 3 tygodnie w przypadku dawki ≤ 20 mg/dobę i co najmniej 4 tygodnie w przypadku dawki > 20 mg/dobę.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejszy udział w badaniu z liafenzyną
2. Używał dowolnego badanego produktu leczniczego, urządzenia lub leku biologicznego w ciągu 6 miesięcy lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed linią bazową (Dzień -1).
3. Pozytywny wynik testu ciążowego lub karmienie piersią.
4. Klinicznie istotna choroba (w tym przewlekła, uporczywa lub ostra infekcja), zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a początkiem (dzień 1), zgodnie z ustaleniami badacza.
5. Historia lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości wątroby, nerek, przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego, endokrynologicznego, oddechowego, immunologicznego, hematologicznego, dermatologicznego lub neurologicznego lub jakiegokolwiek innego stanu, który w opinii badacza stanowi potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta, pełne udziału w badaniu lub wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie liafenzyny.
6. Obecność autoimmunologicznego zapalenia wątroby, pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych, nieleczonego zapalenia wątroby typu C, czynnego zapalenia wątroby typu B lub jakiejkolwiek innej niekontrolowanej lub niestabilnej choroby wątroby zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
7. Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
8. Niekontrolowana nieprawidłowa czynność tarczycy zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
9. Jedna lub więcej klinicznych ocen laboratoryjnych znajduje się poza zakresem referencyjnym podczas badania przesiewowego, które w opinii badacza stanowią potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa pacjenta.

10. Ma na wizycie przesiewowej:

    • Poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 1,5x powyżej górnej granicy normy (GGN) podczas badania przesiewowego.
    • Bilirubina całkowita (TBL) > 2 mg/dl (34,2 μmol/l) podczas badania przesiewowego, chyba że istnieje wyjaśniona pośrednia hiperbilirubinemia, np. zespół Gilberta.
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) > 1,5x GGN podczas badania przesiewowego. Uwaga: Testy laboratoryjne można powtórzyć, aby sprawdzić, czy wartości wracają do normalnego zakresu, ale wszelkie nieprawidłowości laboratoryjne muszą zostać rozwiązane do wizyty wyjściowej (dzień -1).
11. Klinicznie istotna nieprawidłowość funkcji życiowych podczas badania przesiewowego. Obejmuje to między innymi następujące objawy w pozycji leżącej (po co najmniej 5 minutach odpoczynku) i stojącej (po 1 minucie i 3 minutach stania): skurczowe ciśnienie krwi ≥ 140 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 90 mmHg; lub tętno < 50 lub > 90 uderzeń na minutę. Jeżeli początkowe ciśnienie krwi wynosi ≥ 140/90 mmHg, należy zastosować najniższą wartość z maksymalnie 3 dodatkowych prób, która również nie może być ≥ 140/90 mmHg. Pacjenci z objawowym niedociśnieniem ortostatycznym, według uznania badacza, zostaną wykluczeni.
12. Skorygowany pomiar odstępu QT zgodnie z regułą Fridericia (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet podczas kontrolowanego odpoczynku podczas badania przesiewowego lub zespół długiego QT w wywiadzie.

13. EKG zawierające którykolwiek z następujących odczytów:

    • Blok lewej odnogi pęczka Hisa
    • Blok prawej odnogi pęczka Hisa z zespołem QRS > 140 ms
    • Wada przewodzenia śródkomorowego z zespołem QRS > 140 ms
    • Zespół długiego QT
14. Historia napadów padaczkowych innych niż dziecięce drgawki gorączkowe.
15. Przebyty klinicznie istotny uraz głowy, w tym zamknięty uraz głowy z utratą przytomności, który zdaniem badacza może wpływać na czynność ośrodkowego układu nerwowego.
16. Historia klinicznie istotnego objawowego niedociśnienia ortostatycznego (tj. omdlenia ortostatycznego).
17. Historia jaskry z wąskim kątem przesączania.
18. Historia raka w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a początkiem (dzień -1), z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i/lub płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów.
19. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty na zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), narkolepsję lub poprawę funkcji poznawczych (np. -1).
20. Regularne spożywanie (np. więcej dni niż mniej) nadmiernych ilości napojów zawierających ksantynę (np. więcej niż pięć filiżanek kawy lub ekwiwalent dziennie) w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub między badaniem przesiewowym a punktem wyjściowym (Dzień -1).
21. Test narkotykowy w moczu (UDS) pozytywny na obecność narkotyków, z wyjątkiem konopi indyjskich w krajach, w których są one legalnie dostępne (lista narkotyków znajduje się w Tabeli 3). Tam, gdzie jest to legalne, dozwolone jest uprzednie użycie konopi indyjskich, pod warunkiem, że pacjent zgodzi się powstrzymać od palenia lub spożywania konopi indyjskich lub produktów z konopi indyjskich podczas badania.
22. Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, ryfabutyny, fenytoiny, karbamazepiny lub fenobarbitalu) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1.).
23. Obecna diagnoza lub historia zaburzeń psychotycznych, MDD z cechami psychotycznymi, epizod maniakalny lub hipomaniakalny w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych lub pokrewnych.
24. Obecna diagnoza zaburzenia lękowego (jeśli pierwotne), zaburzenia stresowego pourazowego, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (jeśli pierwotne), niepełnosprawności intelektualnej (kod diagnostyczny DSM-5 319), zaburzenia osobowości typu borderline, osobowości antyspołecznej, osobowości histrionicznej lub osobowości narcystycznej zaburzenie zgodnie z kryteriami DSM-5 lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub objaw psychiatryczny lub neurologiczny spowodowane ogólnym stanem medycznym, które w ocenie badacza mogą stanowić nadmierne ryzyko dla pacjenta lub zagrozić badaniu.
25. Hospitalizowani lub wypisani z oddziału psychiatrycznego w ciągu 8 tygodni przed wizytą przesiewową i planowana hospitalizacja z powodu jakichkolwiek schorzeń podczas badania.
26. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia związane z używaniem alkoholu lub innych substancji (z wyjątkiem nikotyny lub kofeiny), w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zgodnie z kryteriami DSM-5.

27. Istotne ryzyko samobójstwa określone przez:

    1. Ostra samobójstwo, o czym świadczy odpowiedź „tak” na pytanie 5 („W ciągu ostatniego roku”) w C-SSRS, wskazujące na aktywne myśli samobójcze z określonym planem i zamiarem samobójstwa, podczas badania przesiewowego lub na początku badania (dzień -1); Lub
    2. Historia zachowań samobójczych wskazana przez odpowiedź „tak” w sekcji Zachowania samobójcze C-SSRS („W ciągu ostatniego roku”) lub
    3. Wynik ≥ 5 w punkcie 10 (myśli samobójcze) skali MADRS podczas badania przesiewowego lub na początku badania (dzień -1); Lub
    4. Próbował popełnić samobójstwo w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą wizytą przesiewową.
28. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
29. Otrzymał transfuzję pełnej krwi bez leukocytów w ciągu 4 miesięcy przed badaniem PGx podczas badania przesiewowego.
30. Obecnie zatrudniony przez sponsora lub ośrodek badań klinicznych uczestniczący w tym badaniu lub krewny pierwszego stopnia pracownika sponsora lub pracownika uczestniczącego ośrodka badań klinicznych.