Eine Biomarker-geführte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Liafensin bei Patienten mit behandlungsresistenter Depression (ENLIGHTEN)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie eine unterzeichnete Einverständniserklärung ab, die pharmakogenomische (PGx) Tests umfasst.
2. Eine MDD-Diagnose ohne psychotische Merkmale gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Ausgabe (DSM-5), basierend auf einer klinischen Bewertung und bestätigt durch das Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI).

3. Eine Vorgeschichte von TRD innerhalb der letzten 5 Jahre haben, wie durch den Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ) des Massachusetts General Hospital (MGH) (5-Jahres-Version) dokumentiert. Das heißt, innerhalb der letzten 5 Jahre müssen die Studienteilnehmer ein klinisch bedeutsames unzureichendes Ansprechen (geschätzte < 50 % Verbesserung pro Prüfer/Patienten-Konsens und dokumentiert durch den Prüfer) auf mindestens zwei Behandlungszyklen mit Antidepressiva gehabt haben. Diese müssen mindestens zwei verschiedene pharmakologische Behandlungsklassen* umfassen und in akzeptierten therapeutischen Dosen über einen angemessenen Zeitraum (mindestens 6 Wochen) verabreicht worden sein. Eines dieser Therapieversagen muss innerhalb der aktuellen Episode aufgetreten sein.

   *Hinweis: Nicht-pharmakologische Behandlungen (z. B. kognitive Verhaltenstherapie, Elektrokrampftherapie, repetitive transkranielle Magnetstimulation, Vagusnervstimulation, Akupunktur) werden nicht als Behandlungsschema gezählt.

4. Um teilnahmeberechtigt zu sein, müssen Patienten Ergebnisse des DGM4-Genotyps haben, die vom designierten CLIA-Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments) stammen, und alle in Frage kommenden DGM4-positiven Patienten und etwa 20 % DGM4-negativen Patienten werden nach dem Zufallsprinzip von einem IRT-System eingeschlossen, um dies zu erreichen das angemessene Randomisierungsverhältnis von DGM4-positiven vs. negativen Patienten.

5. Einschränkungen der Schwangerschaftskonzeption

   • Weibliche Patientinnen müssen postmenopausal oder chirurgisch steril sein oder, wenn sie gebärfähig sind und der Partner nicht vasektomiert ist (mindestens 6 Monate), sich bereit erklären, eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) bis at zu verwenden mindestens 60 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Wenn nur das Barriereverfahren verwendet wird, muss eine doppelte Barriere verwendet werden. Postmenopausale Frauen müssen ≥ 24 Monate spontane Amenorrhoe gehabt haben. Chirurgisch sterile Frauen sind definiert als solche, die eine Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur hatten. Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
   • Männliche Patienten müssen biologisch unfähig sein, Kinder zu bekommen (z. B. Vasektomie) oder sich bereit erklären, die oben genannten Formen der Empfängnisverhütung für sich und ihren Partner ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Verabreichung der Studie zu verwenden Arzneimittel.
6. Sprechen Sie die Landessprache fließend.
7. Männlich oder weiblich im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Anmeldung.
8. Haben Sie beim Screening einen HAMD-17-Gesamtscore ≥ 21.
9. Seien Sie bereit, die Anwendung von Antidepressiva (einschließlich rezeptfreier Medikamente zur Behandlung von Depressionen [z. B. Johanniskraut]) für mindestens 5 Halbwertszeiten (oder mindestens 1 Woche für pflanzliche oder andere rezeptfreie Medikamente) abzusetzen für Depression) vor dem Ausgangswert (Tag -1). Für Fluoxetin ist eine Auswaschphase von mindestens 3 Wochen bei ≤ 20 mg/Tag und mindestens 4 Wochen bei > 20 mg/Tag erforderlich.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Teilnahme an einer Studie mit Liafensin
2. Verwendet innerhalb von 6 Monaten oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Ausgangswert (Tag -1) ein Prüfpräparat, ein Gerät oder ein Biologikum.
3. Ein positives Schwangerschaftstestergebnis oder derzeitiges Stillen.
4. Klinisch signifikante Krankheit (einschließlich chronischer, anhaltender oder akuter Infektion), medizinischer/chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen Screening und Baseline (Tag 1), wie vom Prüfarzt festgelegt.
5. Eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer klinisch signifikanten hepatischen, renalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, endokrinen, respiratorischen, immunologischen, hämatologischen, dermatologischen oder neurologischen Anomalie oder einer anderen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein potenzielles Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellt, vollständig an der Studie teilnehmen oder die Resorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Liafensin beeinflussen.
6. Vorhandensein von Autoimmunhepatitis, primär sklerosierender Cholangitis, unbehandelter Hepatitis C, aktiver Hepatitis B oder einer anderen unkontrollierten oder instabilen Lebererkrankung gemäß den örtlichen Richtlinien.
7. Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) gemäß den örtlichen Richtlinien.
8. Unkontrollierte anormale Schilddrüsenfunktion gemäß den örtlichen Richtlinien.
9. Eine oder mehrere klinische Laboruntersuchungen liegen beim Screening außerhalb des Referenzbereichs, die nach Ansicht des Prüfarztes ein potenzielles Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen.

10. Hat beim Screening-Besuch:

    • Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel > 1,5x der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening.
    • Gesamtbilirubin (TBL) > 2 mg/dL (34,2 μmol/L) beim Screening, es sei denn, es liegt eine aufgeklärte indirekte Hyperbilirubinämie vor, z. B. Gilbert-Syndrom.
    • Alkalische Phosphatase (ALP) > 1,5x ULN beim Screening. Hinweis: Labortests können wiederholt werden, um zu sehen, ob die Werte in den normalen Bereich zurückkehren, aber jede solche Laboranomalie muss bis zum Baseline-Besuch (Tag -1) behoben werden.
11. Klinisch signifikante Anomalie der Vitalfunktionen beim Screening. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Folgendes in Rückenlage (nach mindestens 5 Minuten Ruhe) und Stehen (nach 1 Minute und 3 Minuten Stehen): systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg; diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg; oder Herzfrequenz < 50 oder > 90 Schläge pro Minute. Wenn der Ausgangsblutdruck ≥ 140/90 mmHg ist, sollte der niedrigste Wert aus bis zu 3 weiteren Versuchen verwendet werden, der ebenfalls nicht ≥ 140/90 mmHg sein darf. Patienten mit symptomatischer orthostatischer Hypotonie werden nach Ermessen des Prüfarztes ausgeschlossen.
12. Korrigierte QT-Intervallmessung gemäß der Fridericia-Regel (QTcF) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen während kontrollierter Ruhe beim Screening oder Long-QT-Syndrom in der Anamnese.

13. EKGs mit einem der folgenden Messwerte:

    • Linksschenkelblock
    • Rechtsschenkelblock mit QRS-Dauer > 140 ms
    • Intraventrikulärer Leitungsdefekt mit QRS-Dauer > 140 ms
    • Long-QT-Syndrom
14. Vorgeschichte von Anfällen, außer Fieberkrämpfen in der Kindheit.
15. Anamnestisches klinisch signifikantes Kopftrauma, einschließlich geschlossener Kopfverletzung mit Bewusstseinsverlust, das nach Meinung des Prüfarztes wahrscheinlich die Funktion des zentralen Nervensystems beeinträchtigt.
16. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten symptomatischen orthostatischen Hypotonie (d. h. posturale Synkope).
17. Geschichte des Engwinkelglaukoms.
18. Krebsvorgeschichte innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder zwischen Screening und Baseline (Tag -1), außer bei nicht metastasiertem Basal- und/oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
19. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten gegen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Narkolepsie oder kognitive Verbesserung (z. B. Methylphenidat, Atomoxetin, Modafinil, Ginkgo Biloba und Huperzin A) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen Screening und Baseline (Tag -1).
20. Regelmäßiger Konsum von (z. B. an mehreren Tagen) übermäßigen Mengen xanthinhaltiger Getränke (z. B. mehr als fünf Tassen Kaffee oder Äquivalent pro Tag) innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder zwischen Screening und Baseline (Tag -1).
21. Urin-Drogenscreening (UDS) positiv für eine Missbrauchsdroge, mit Ausnahme von Cannabis in Ländern, in denen es legal erhältlich ist (Liste der Missbrauchsdrogen siehe Tabelle 3). Wo legal, ist die vorherige Verwendung von Cannabis erlaubt, vorausgesetzt, der Patient stimmt zu, während der Studie auf das Rauchen oder die Einnahme von Cannabis oder Cannabisprodukten zu verzichten.
22. Verwendung von starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital) innerhalb von 2 Wochen vor dem Ausgangswert (Tag-1).
23. Aktuelle Diagnose oder Vorgeschichte einer psychotischen Störung, MDD mit psychotischen Merkmalen, manische oder hypomanische Episode einer bipolaren oder verwandten Störung.
24. Aktuelle Diagnose von Angststörung (falls primär), posttraumatischer Belastungsstörung, Zwangsstörung (falls primär), geistiger Behinderung (DSM-5-Diagnosecode 319), Borderline-Persönlichkeitsstörung, antisozialer Persönlichkeitsstörung, histrionischer Persönlichkeitsstörung oder narzisstischer Persönlichkeit Störung gemäß den DSM-5-Kriterien oder andere psychiatrische oder neurologische Störungen oder Symptome aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten darstellen oder die Studie beeinträchtigen könnten.
25. Krankenhausaufenthalt oder Entlassung aus der psychiatrischen Abteilung innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening-Besuch und geplanter Krankenhausaufenthalt wegen irgendwelcher Erkrankungen während der Studie.
26. Moderate oder schwere Alkoholkonsumstörung oder andere Substanzkonsumstörung (außer Nikotin oder Koffein) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening gemäß den DSM-5-Kriterien.

27. Signifikantes Suizidrisiko bestimmt durch:

    1. Akute Suizidalität, nachgewiesen durch die Beantwortung von Frage 5 („Im vergangenen Jahr“) auf dem C-SSRS mit „Ja“, was auf aktive Suizidgedanken mit konkretem Plan und Absicht zum Suizid hinweist, beim Screening oder bei Studienbeginn (Tag -1); oder
    2. Vorgeschichte von suizidalem Verhalten, wie durch eine „Ja“-Antwort im Abschnitt „Suizidales Verhalten“ des C-SSRS („im vergangenen Jahr“) oder angegeben
    3. Eine Punktzahl ≥ 5 bei Punkt 10 (Suizidgedanken) des MADRS beim Screening oder Baseline (Tag -1); oder
    4. Hat innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Screening-Besuch einen Selbstmordversuch unternommen.
28. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
29. Erhalt einer nicht leukozytendepletierten Vollbluttransfusion innerhalb von 4 Monaten vor dem PGx-Test beim Screening.
30. Derzeit beim Sponsor oder einem an dieser Studie teilnehmenden Zentrum für klinische Studien beschäftigt oder ein Verwandter ersten Grades eines Mitarbeiters des Sponsors oder eines Mitarbeiters an einem teilnehmenden Zentrum für klinische Studien.