Leczenie podtrzymujące Belantamab Mafodotin (Blenrep®) po leczeniu ukierunkowanym antygenem chimerycznego receptora antygenu limfocytów B u pacjentów z nawrotowym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim (EMBRACE)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego z mierzalną chorobą (białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub białko M w moczu ≥200 mg/24 godziny lub wolny od surowicy łańcuch lekki ≥10 mg/dl, pod warunkiem, że stosunek zaangażowanych/niezajętych łańcuchów lekkich jest nieprawidłowy) przed otrzymaniem CAR-T. Pacjenci bez mierzalnej biochemicznie choroby przed CAR-T mogą zostać włączeni, jeśli przed infuzją CAR-T obecne są mierzalne dwukierunkowo plazmocytomy lub plazmocytomy szpiku kostnego > 10% (ośrodki muszą wyraźnie zidentyfikować tych pacjentów w Medical College of Wisconsin Multisite Team podczas rejestracji, ponieważ tylko czterech z tych pacjentów zostanie dopuszczonych do badania, po czym żaden przyszły pacjent nie będzie mógł zostać włączony).
2. Otrzymał co najmniej trzy wcześniejsze terapie (w tym PI, leki immunomodulujące (IMiD) i przeciwciało przeciw klastrowemu różnicowaniu 38 (przeciwciało anty-CD38)) podane przed CAR-T i nie nastąpiła progresja/nawrót po otrzymaniu terapii CAR-T .
3. Osiągnięto co najmniej stabilną chorobę (SD) do terapii CAR-T i pozostał wolny od progresji po podaniu anty-BCMA CAR-T do momentu włączenia (wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
4. Dobrowolna zgoda (zgodnie z wymaganiami jednej instytucjonalnej komisji rewizyjnej (sIRB)) musi zostać wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłych opieka.
5. Wiek ≥ 18 lat.
6. Oczekiwana długość życia ≥ sześć miesięcy.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
8. Klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/minutę, zmierzony lub obliczony przy użyciu standardowego wzoru (np. równanie Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study; Cockcroft i Gault).
9. Właściwa czynność wątroby potwierdzona przez aminotransferazę asparaginianową (AspAT) i aminotransferazę asparaginianową (ALT) ≤ 2,5 x GGN, bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (bilirubina izolowana ≥1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana i bilirubina bezpośrednia <35%).
10. Właściwa czynność szpiku kostnego potwierdzona przez stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl, liczbę płytek krwi ≥75 000/mm3 (bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich siedmiu dni) i bezwzględną liczbę neutrofilów ≥1500/mm^3 (czynniki wzrostu są dozwolone podczas badania przesiewowego, ale nie w ciągu siedem dni przed uzyskaniem tego wyniku).
11. Mocz punktowy (stosunek albumina/kreatynina) < 500 mg/g (56 mg/mmol) LUB ujemny/śladowy wynik testu paskowego w moczu (jeśli ≥ 1+ kwalifikuje się tylko wtedy, gdy zostanie potwierdzony < 500 mg/g (56 mg/mmol) na podstawie stosunku albumina/kreatynina (wykryj mocz z pierwszej mikcji).
12. Kwalifikują się pacjenci po alloprzeszczepie ponad rok przed włączeniem do badania, z trwającym miejscowym leczeniem GVHD skóry lub bez niego (bez dowodów na aktywną GVHD) (patrz kryteria wykluczenia).

13. Uczestniczki:

    Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

    Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

    Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP). LUB jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), najlepiej z niskim uzależnieniem od użytkownika w okresie interwencji i przez cztery miesiące po ostatniej dawce belantamabu mafodotin i zgadza się nie w tym okresie oddawać komórki jajowe (komórki jajowe, komórki jajowe) w celu rozmnażania. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki badanej interwencji.

    • WOCBP musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin od podania dawki w dniu 1 cyklu 1 (C1D1) i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas badania i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki belantamabu mafodotin.

14. Uczestnicy płci męskiej:

Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

Uczestnicy płci męskiej kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na następujące warunki od czasu przyjęcia pierwszej dawki badania do sześciu miesięcy po ostatniej dawce belantamabu mafodotin, aby umożliwić usunięcie wszelkich zmienionych plemników:

Powstrzymaj się od oddawania nasienia.

ORAZ albo:

Zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako ich preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się pozostać abstynentem.

LUB

Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji/bariery, jak wyszczególniono poniżej:

• Zgodzić się na używanie męskiej prezerwatywy, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię, a partnerki na stosowanie dodatkowej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie, jak opisano w przypadku stosunku płciowego z WOCBP (w tym kobiet w ciąży kobiety).

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsza oporność na belantamab mafodotin (progresja w ciągu 60 dni od włączenia do badania lub w ciągu 60 dni). Wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
2. Wcześniejsze stosowanie belantamabu mafodotin z przerwaniem leczenia z powodu toksyczności.
3. Pacjentowi podano BCMA CAR-T w ramach protokołu rozszerzonego dostępu (EAP) dla produktu niezgodnego.
4. Wszelkie wcześniejsze zdarzenia niepożądane związane z leczeniem wyższe niż stopień 1 w chwili włączenia (z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2).
5. Ostra aktywna infekcja wymagająca leczenia w ciągu 14 dni od włączenia (wymóg ten jest konieczny również przed podaniem pierwszego badanego leku).
6. Obecne lub wcześniejsze zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez szpiczaka mnogiego.
7. Tlący się szpiczak mnogi lub WIERSZE.
8. Samice w ciąży lub karmiące.
9. Poważna operacja w ciągu 30 dni przed włączeniem (wymóg ten jest konieczny również przed podaniem pierwszego badanego leku).
10. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności.

11. Dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Dowody na obecne klinicznie istotne nieleczone zaburzenia rytmu, w tym istotne klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia (Mobitz typu II) lub trzeciego stopnia (AV).
    2. Historia zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych (w tym niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania lub wszczepienia bajpasów w ciągu trzech miesięcy od rejestracji.
    3. Niewydolność serca klasy III lub IV zgodnie z definicją systemu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA, 1994)
    4. Niekontrolowane nadciśnienie.
12. Nowotwór niehematologiczny w ciągu ostatnich trzech lat, z wyjątkiem a) odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka tarczycy; b) rak in situ szyjki macicy lub piersi; c) rak gruczołu krokowego w skali Gleasona 6 lub mniej ze stabilnym poziomem swoistego antygenu gruczołu krokowego; lub d) rak uznany za wyleczony przez resekcję chirurgiczną lub mało prawdopodobny wpływ na przeżycie w czasie trwania badania, taki jak zlokalizowany rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego lub łagodne guzy nadnerczy lub trzustki.
13. Każda inna klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.
14. Uczestnik nie może mieć aktualnej choroby nabłonka rogówki, z wyjątkiem łagodnych zmian w nabłonku rogówki.
15. Uczestnik nie może mieć aktualnej niestabilnej choroby wątroby lub dróg żółciowych definiowanej przez obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby. Uwaga: Stabilna przewlekła choroba wątroby bez marskości wątroby (w tym zespół Gilberta lub bezobjawowa kamica żółciowa) lub nowotwór złośliwy wątroby i dróg żółciowych są dopuszczalne, jeśli poza tym spełniają kryteria wstępne.
16. Uczestnik nie może mieć czynnej choroby nerek (infekcja, konieczność dializy lub inny stan, który mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika). Uczestnicy z izolowanym białkomoczem wynikającym z MM kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają kryteria włączenia.
17. Uczestnikowi nie wolno używać soczewek kontaktowych podczas udziału w tym badaniu.
18. Uczestnik nie może stosować badanego leku ani zatwierdzonej ogólnoustrojowej terapii przeciw szpiczakowi (w tym steroidów ogólnoustrojowych) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, poprzedzających włączenie (wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
19. Uczestnik nie może mieć plazmaferezy w ciągu siedmiu dni przed włączeniem (wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
20. Uczestnik nie mógł otrzymać wcześniejszego leczenia przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 30 dni od włączenia (wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
21. Uczestnik nie mógł mieć poważnej operacji ≤ cztery tygodnie przed włączeniem (wymóg ten jest również konieczny przed podaniem pierwszego badanego leku).
22. Uczestnik nie może mieć żadnych oznak aktywnego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego.
23. Uczestnik nie może mieć znanej natychmiastowej lub opóźnionej reakcji nadwrażliwości lub reakcji idiosynkratycznych na belantamab mafodotin lub leki chemicznie podobne do belantamabu mafodotin lub którykolwiek ze składników badanego leczenia.
24. Uczestnik nie może być zakażony wirusem HIV.
25. Uczestnik nie może mieć obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) ani przeciwciał rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego ani w ciągu trzech miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: obecność przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb) wskazująca na wcześniejsze szczepienie nie wyklucza uczestnika.

26. Uczestnik nie może mieć dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C ani pozytywnego wyniku testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego lub w ciągu trzech miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Uczestnicy z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C z powodu wcześniejszego wyleczenia choroby mogą zostać zarejestrowani tylko wtedy, gdy uzyska się potwierdzający ujemny wynik testu RNA na wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    Uwaga: Badanie RNA wirusa zapalenia wątroby jest opcjonalne, a uczestnicy z ujemnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C nie muszą również przechodzić testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C.

27. Uczestnik nie może mieć inwazyjnych nowotworów złośliwych innych niż choroba badana, chyba że drugi nowotwór jest stabilny medycznie od co najmniej dwóch lat i w opinii kierowników badań nie wpłynie na ocenę wpływu leczenia w ramach badania klinicznego na aktualnie celowany nowotwór złośliwy. Uczestnicy z leczonym leczonym rakiem skóry innym niż czerniak mogą zostać zapisani bez dwuletniego ograniczenia.
28. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu jednego roku przed włączeniem lub aktualne dowody na GvHD lub systemowe leczenie immunosupresyjne w przypadku GvHD co najmniej sześć tygodni przed włączeniem. Uwaga - Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep syngeniczny, zostaną dopuszczeni tylko wtedy, gdy nie mają historii GvHD
29. Objawowa amyloidoza, aktywny zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalne zaburzenie proliferacji osocza, zmiany skórne) lub aktywna białaczka plazmocytowa w czasie badania przesiewowego.
30. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne schorzenia (w tym nieprawidłowości laboratoryjne), które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
31. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek jest przeciwwskazane na 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki; jednakże nie można przewidzieć odpowiedzi na takie szczepionki.