Neoadiuwantowy i adjuwantowy rybocyklib i ET w klinicznie wysokim ryzyku raka piersi ER+ i HER2- (RIBOLARIS)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym planowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

   Uwaga: kandydaci na pacjentów we Francji muszą być zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych (lub równoważnym)

2. Mężczyźni (≥18 lat) lub kobiety przed menopauzą (≥40 lat) lub kobiety po menopauzie. Pacjenci przed menopauzą/mężczyźni otrzymają agoniści LHRH 2 tygodnie przed C1D1 i podczas leczenia. Stan pomenopauzalny definiuje się jako:

   1. Wiek ≥60 lat lub
   2. Wiek
   3. Wcześniejsza obustronna resekcja jajników (≥7 dni przed 1. dniem leczenia).

3. Histologicznie potwierdzony inwazyjny rak piersi, potwierdzony przez miejscowego patologa, posiadający wszystkie następujące cechy:

   1. Etap kliniczny II (siódma edycja AJCC), który obejmuje cT1cN1cM0, cT2cN0cM0, cT2cN1cM0 i cT3cN0cM0.
   2. ER-dodatni/HER2-ujemny zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP ocenianymi lokalnie, komórki nowotworowe >10% barwienia ER, rak piersi stopnia 2 lub 3.
   3. Wskaźnik Ki-67 według lokalnej analizy ≥20% na nieleczonej tkance piersi. Uwaga: Guzy wieloogniskowe i wieloogniskowe są dozwolone, jeśli są uważane za stopień zaawansowania klinicznego II zgodnie z wydaniem siódmym AJCC. Biopsja wszystkich zmian nie jest konieczna.
4. Rak piersi kwalifikujący się do pierwotnej operacji.
5. Dostępna przed leczeniem biopsja rdzeniowa FFPE (tru-cut) do oceny PAM50 lub możliwość jej uzyskania. Minimalne wymagania dotyczące próbki to co najmniej 1 cylinder guza o minimalnej powierzchni tkanki 10 mm2 tkanki, zawierający co najmniej 10% komórek nowotworowych i mający wystarczającą ilość tkanki do wykonania co najmniej 2 cięć po 10 μm każde (jakość próbki musi być zatwierdzone centralnie przed włączeniem).
6. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 14 dni przed datą rejestracji.

7. Odpowiednia czynność hematologiczna, nerek i wątroby, jak następuje:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
   2. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥10 g/dl
   4. Fosfataza alkaliczna (AP) ≤2,5x górna granica normy (GGN)
   5. Bilirubina całkowita
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta)
   8. Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez i sód mieściły się w granicach normy obowiązującej w placówce lub zostały skorygowane do normy za pomocą suplementów przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uczestnicy płci męskiej:

8. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji, jak wyszczególniono w Załączniku 1 do niniejszego protokołu, podczas okresu chemioterapii uzupełniającej (tylko kohorta niereagująca) i przez co najmniej 21 dni, co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich badanych leków plus dodatkowe 120 dni (cykl spermatogenezy) po ostatniej dawce chemioterapii i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie. Po zakończeniu leczenia próbnego pacjentki powinny stosować skuteczną antykoncepcję zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

   Uczestniczki:

9. Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków (patrz Załącznik 1):

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 1 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Załączniku 1 w okresie leczenia i przez co najmniej 21 dni (co odpowiada czasowi potrzebnemu do wyeliminowania wszelkich badanych leków) plus 30 dni (cykl menstruacyjny) w przypadku badanych leków z ryzykiem genotoksyczności po ostatnią dawkę badanego leku. Po zakończeniu leczenia próbnego pacjentki powinny stosować skuteczną antykoncepcję zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie pierwotnego inwazyjnego raka piersi. Letrozol lub inne leki stosowane w celu zachowania funkcji jajników są dozwolone, jeśli są podawane po wyjściowej biopsji.
2. Nieoperacyjny rak piersi.
3. Pacjenci z rakiem piersi w stadium I, III lub IV nie kwalifikują się. Wyjściowa ocena stopnia zaawansowania w celu udokumentowania braku przerzutów nie jest wymagana, jednak jest zalecana zgodnie z praktyką instytucjonalną (u pacjentów, u których istnieje uzasadnione podejrzenie zaawansowanej choroby, np. dużych guzów, klinicznie dodatnich węzłów chłonnych pachowych, objawów przedmiotowych i podmiotowych). Jeżeli zostały przeprowadzone, muszą być dostępne raporty z tych badań. Rodzaj egzaminu do stopniowania, tj. Prześwietlenie rentgenowskie, ultrasonografia, scyntygrafia kości, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny i/lub PET-CT leżą w gestii badacza.
4. Obustronny inwazyjny rak piersi.
5. Pacjenci, którzy przeszli biopsję węzła wartowniczego przed leczeniem w ramach badania.
6. Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek.
7. Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może zakłócać wchłanianie jelitowe badanych leków.
8. Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
9. Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C.

10. Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie, w tym którąkolwiek z poniższych:

    1. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    2. Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III-IV).
    3. Udokumentowana kardiomiopatia.
    4. Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF)
    5. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia).
    6. Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:
    7. Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
    8. QTc >500 ms lub zaburzenia przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
    9. Podczas badania przesiewowego 12-odprowadzeniowego EKG, którykolwiek z następujących parametrów sercowych: bradykardia (tętno spoczynkowe 90), odstęp PR > 220 ms, odstęp QRS > 109 ms lub odstęp QTcF ≥ 450 ms (z zastosowaniem poprawki Fridericii).
    10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub 100 mmHg).
11. Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych (IV).
12. Wcześniejsza historia zapalenia płuc z dowolnej przyczyny.
13. Wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, których nie można przypisać wyraźnej przyczynie wyzwalającej.
14. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
15. Wszelkie inne choroby, czynna lub niekontrolowana dysfunkcja płuc, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, który może zagrozić zgodności z protokołem, który może wpływać na interpretacji wyników lub naraża pacjentów na duże ryzyko powikłań leczenia.
16. Znaczący uraz urazowy w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
17. Poważny zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem drobnych zabiegów, takich jak biopsja węzłów chłonnych, biopsja gruboigłowa guza, aspiracja cienkoigłowa lub obustronne wycięcie jajników) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub brak pełnego wyzdrowienia po jakichkolwiek skutkach ubocznych poprzednich zabiegów.
18. Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.

19. Pacjenci z historią nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności:

    • Pacjentki z nowotworem innym niż inwazyjny rak piersi w wywiadzie kwalifikują się, jeśli nie chorowały przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu.
    • Kwalifikują się pacjenci z następującymi nowotworami, nawet jeśli zostali zdiagnozowani i leczeni w ciągu ostatnich 5 lat: rak przewodowy in situ piersi, rak szyjki in situ oraz nieczerniakowy rak skóry bez przerzutów.
20. Estrogenowa terapia zastępcza została przerwana na mniej niż 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
21. Znana nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu, letrozolu, gosereliny lub dekapatylu (u mężczyzn lub przed menopauzą).
22. Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badaną.

23. Pacjenci obecnie przyjmujący następujące leki, których nie można odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia:

    1. Wszelkie zabronione leki zgodnie z etykietą gosereliny lub dekapatylu (pacjenci przed menopauzą), letrozolu lub rybocyklibu
    2. Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
    3. Leki, które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub powodują Torsades de Pointe.
    4. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane głównie przez CYP3A4.
    5. Silne inhibitory CYP3A4, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, star-fruit i sewilskie pomarańcze.
    6. Silne induktory CYP3A4.
    7. Warfaryna lub inny antykoagulant pochodny kumaryny do leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową lub fondaparynuksem.

24. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem (patrz Załącznik 1). Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

    Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku.

25. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
26. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
27. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego. Mężczyźni, którzy chcą być ojcami, powinni rozważyć zakonserwowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem.
28. Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod opieką opiekuńczą lub kuratelą.