Neoadjuverende og adjuverende Ribociclib og ET til klinisk højrisiko ER+ og HER2-brystkræft (RIBOLARIS)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

   Bemærk: Kandidatpatienter i Frankrig skal være tilsluttet et socialsikringssystem (eller tilsvarende)

2. Mandlige (≥18 år) eller præmenopausale kvinder (≥40 år) eller postmenopausale kvinder. Præmenopausale/mandlige patienter vil modtage LHRH-agonister 2 uger før C1D1 og under behandlingen. Postmenopausal status er defineret som:

   1. Alder ≥60 år eller
   2. Alder
   3. Forudgående bilateral ooforektomi (≥7 dage før dag 1 af behandlingen).

3. Histologisk bekræftet invasivt brystcarcinom, bekræftet af den lokale patolog, med alle følgende karakteristika:

   1. Klinisk fase II (syvende udgave af AJCC), som inkluderer cT1cN1cM0, cT2cN0cM0, cT2cN1cM0 og cT3cN0cM0.
   2. ER-positiv/HER2-negativ i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer vurderet lokalt, tumorceller >10 % ER-farvning, grad 2 eller 3 brystkræft.
   3. Ki-67-indeks ved lokal analyse på ≥20% på ubehandlet brystvæv. Bemærk: Multifokale og multicentriske tumorer er tilladt, hvis de betragtes som klinisk fase II i henhold til syvende udgave af AJCC. Biopsi af alle læsioner er ikke nødvendig.
4. Brystkræft berettiget til primær operation.
5. Tilgængelig forbehandling FFPE kerne (tru-cut) biopsi, der kan evalueres for PAM50 eller mulighed for at opnå en. Minimum prøvekrav er at have mindst 1 tumorcylinder med en minimal vævsoverflade på 10 mm2 væv, indeholdende mindst 10 % tumorceller og have nok væv til at udføre mindst 2 snit på 10 μm hver (prøvekvaliteten skal være godkendt centralt før optagelse).
6. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG skal evalueres inden for 14 dage før tilmeldingsdatoen.

7. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som følger:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L
   2. Blodpladeantal ≥100 x 109/L
   3. Hæmoglobin ≥10 g/dL
   4. Alkalisk fosfatase (AP) ≤2,5x øvre normalgrænse (ULN)
   5. Total bilirubin
   6. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)
   7. Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault-ligning)
   8. Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium og natrium inden for institutionelle normale grænser eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.

   Mandlige deltagere:

8. En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 1 i denne protokol under den adjuverende kemoterapiperiode (kun non-responder kohorte) og i mindst 21 dage, svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger plus yderligere 120 dage (en spermatogenesecyklus) efter den sidste dosis kemoterapi og undlad at donere sæd i denne periode. Efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen skal patienterne anvende effektiv prævention i henhold til lokale retningslinjer.

   Kvindelige deltagere:

9. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder (se bilag 1):

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 1 ELLER
   2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i bilag 1 under behandlingsperioden og i mindst 21 dage (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere eventuelle undersøgelsesbehandlinger) plus 30 dage (en menstruationscyklus) for undersøgelsesbehandlinger med risiko for genotoksicitet efter sidste dosis af studiebehandling. Efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen skal patienterne anvende effektiv prævention i henhold til lokale retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tidligere behandling for primær invasiv brystkræft. Letrozol eller andre lægemidler, der anvendes under bevarelse af ovariefunktion, er tilladt, hvis de administreres efter baseline-biopsi.
2. Inoperabel brystkræft.
3. Patienter med stadium I, III eller IV brystkræft er ikke kvalificerede. Baseline-stadieinddeling for at dokumentere fravær af metastatisk sygdom er ikke påkrævet, men anbefales som bestemt af institutionel praksis (hos patienter, hvor der kan være rimelig mistanke om fremskreden sygdom, f.eks. store tumorer, klinisk positive aksillære lymfeknuder, tegn og symptomer). Hvis de udføres, skal rapporter om disse undersøgelser være tilgængelige. Eksamenstype til iscenesættelse, dvs. Røntgen, sonografi, knoglescanning, CT, MR og/eller PET-CT er efter investigatorens skøn.
4. Bilateral invasiv brystkræft.
5. Patienter, der har gennemgået en vagtpostlymfeknudebiopsi forud for undersøgelsesbehandling.
6. Manglende evne eller vilje til at sluge piller.
7. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enterisk absorption af undersøgelseslægemidler.
8. Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
9. Patient med en Child-Pugh-score B eller C.

10. Patienten har aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    1. Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 12 måneder før screening.
    2. Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
    3. Dokumenteret kardiomyopati.
    4. Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
    5. Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok).
    6. Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:
    7. Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, anamnese med hjertesvigt eller anamnese med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
    8. QTc >500 msek eller ledningsabnormitet i de foregående 12 måneder.
    9. Ved screening af 12-aflednings-EKG, en af ​​følgende hjerteparametre: bradykardi (hvilepuls 90), PR-interval >220 msek, QRS-interval >109 msek eller QTcF-interval ≥450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion).
    10. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mmHg eller 100 mmHg).
11. Aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika.
12. Tidligere historie om lungebetændelse af enhver årsag.
13. Tidligere tromboemboliske hændelser, der ikke kan tilskrives en klar udløsende årsag.
14. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
15. Enhver anden sygdom, aktiv eller ukontrolleret lungedysfunktion, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller kliniske laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, som kan kompromittere overholdelse af protokollen, som kan påvirke fortolkning af resultaterne, eller gør patienterne i høj risiko for behandlingskomplikationer.
16. Betydelig traumatisk skade inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
17. Større kirurgiske indgreb (ikke inklusiv mindre procedurer såsom lymfeknudebiopsi, tumorkernebiopsi, finnålsaspiration eller bilateral ooforektomi) inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen eller ikke helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer.
18. Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.

19. Patienter med en anamnese med malignitet er ikke kvalificerede undtagen i følgende tilfælde:

    • Patienter med en anden malignitetshistorie end invasiv brystkræft er berettiget, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og vurderes af investigator at have lav risiko for gentagelse af denne malignitet.
    • Patienter med følgende kræftformer er berettigede, selvom de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: duktalt carcinom in situ i brystet, livmoderhalskræft in situ og ikke-metastaserende ikke-melanomatøse hudkræftformer.
20. Østrogenerstatningsbehandling stoppede mindre end 2 uger før behandlingsstart.
21. Kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib, letrozol, goserelin eller decapapetyl (hvis mænd eller præmenopausale).
22. Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsen.

23. Patienter, der i øjeblikket tager følgende medicin, som ikke kan afbrydes 7 dage før behandlingsstart:

    1. Enhver forbudt medicin ifølge goserelin eller decapapetyl (præ-menopasale patienter), letrozol eller ribociclib-mærke
    2. Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
    3. Medicin, der har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller forårsage Torsades de Pointe.
    4. Medicin med et snævert terapeutisk vindue og overvejende metaboliseret gennem CYP3A4.
    5. Stærke hæmmere af CYP3A4, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner.
    6. Stærke inducere af CYP3A4.
    7. Warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin eller fondaparinux er tilladt.

24. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling (se bilag 1). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

    Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

25. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
26. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
27. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen. Mænd, der ønsker at blive far til børn, bør overveje at bevare sæden, før de påbegynder behandling med ribociclib.
28. Personer, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.